MD安德森癌症中心最新發現:TMB

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原創 阮聪 奇點網 收录于话題#免疫醫治前沿希望92#众病之王癌症35

若是你問我比年来最火的癌症醫治手腕是甚麼？那我的答复必定按摩精油,是——免疫醫治。

但是火归火，免疫醫治走向“神坛”的進程不免磕磕绊绊。要晓得很多免疫醫治核准的顺應症都是来自FDA的一項特别审批流程——加快核准。

加快核准，顾名思义，就是加速速率核准藥品上市，若是一個藥物想要上市，必需要做的临床實驗還没完成，可是患者急需這類藥，FDA就會按照這個藥已完成的可以替换本来终极指標的中心指標来预先核准這類藥上市[1]。

這自但是然就會带来一個問題，假设临床實驗完成為了，终极的指標显示這個藥或核准的新顺應症没有到达上市尺度怎样辦？這就為後期藥物的正式核准埋下了按時炸弹。

就在近来，多颗按時炸弹被同時引爆，FDA回撤了多項免疫查抄點按捺剂的顺應症，连累到了多家藥企，令免疫查抄點按捺剂滥用的环境又一次成為了众矢之的。這不由讓很多醫藥同仁們把存眷點轉至了客岁6月份FDA的一項加快审批中来。

這不，安德森癌症醫學中間的钻研者近期就在Annals of Oncology颁發了大型回首性钻研数据，环环相扣地對這項FDA核准提出了質疑[2]。

▲ 论文首页截圖

這項核准究竟是甚麼呢，几個關頭字一码就该晓得了，“泛癌、免疫查抄點按捺剂、肿瘤突變负荷”，這堪称當前癌症醫治中會商度最高的“三剑客”了。

這“三剑客”调集起来就是PD-1按捺剂单藥用于醫治TMB-H（肿瘤突變负荷≥10個突變/百万碱基，mut/Mb），既往醫治後疾病希望，且無得意替换醫治方案的晚期實體瘤患者[3]。

想要有理有据地質疑FDA核准的顺應症，可没那末轻易。钻研者足足“大战”了三個回合，才做到有理有据地论證了他們的结论——不是所有TMB-H的實體瘤都對免疫查抄點按捺剂敏感[2]。

第一回合，這項核准的立论有問題。

该核准是說肿瘤突變负荷高（TMB-H）可以做生物標記物，立论根本是来历于如下這個因果链：肿瘤突變负荷會陪伴着肿瘤免疫抗原的增长，肿瘤永和鍍膜,抗原增长和CD8+ T细胞计数增长呈正相干，而CD8+ T浸润肿瘤是免疫醫治结果好的根本。如许一個三重的因果链只要此中一环掉了链子就會影响终极的成果。

而在這里钻研者就對質据最為亏弱的部門倡议進攻——肿瘤抗原高真的會陪伴着CD8+ T细胞的增长嗎？

以前的钻研就證明了在多種癌症包含乳腺癌、前列腺癌中CD8+ T细胞增长其實不會陪伴肿瘤抗原增长[4]，而經由過程對TCGA這個最為大型的癌症基因数据库举行檢索阐發，也能發明并不是所有癌症都陪伴着CD8+ T细胞的高计数[2]。

如斯看来，TMB-H的肿瘤CD8+ T细胞其實不必定會增长。

▲ 抗原包袱與CD8+ T细胞浸润

第二回合，既然是泛癌顺應症，那钻研根本就應當足够“泛”。

而纳入這項核准的病例是来历于一項多中間、多行列步队、非随機、開放標签實驗KEYNOTE-158[5]，這項钻研中包括的9種實體瘤（子宫内膜癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、外阴癌、神經内排泄肿瘤、肛門癌、子宫颈癌、涎腺癌、間皮瘤），只占美國新發癌症病例数的11%，不克不及代表所有癌症[2]。

▲ 美國新發癌症癌種散布环境

第三葉和軒,回合，肿瘤突變负荷≥10個突變/百万碱基這個尺度是怎样定的，能代表肿瘤突變负荷高嗎？

全外显子測序（WES）是得到TMB的金尺度，而相對于更小的靶向測序panel的可行性更高，今朝主流方法都是經由過程panel-TMB和WES-TMB的相干性来驗證TMB评估成果的正确性。

钻研者經由過程正交阐發今朝最多見的恶性肿瘤——非小细胞肺癌中的WES数据，和IMPACT（肿瘤靶點整合突變阐發）panel数据（没法得到互相匹配的WES和本次核准利用的檢測方法F1CDx panel数据），發明其受试者操作特性曲线的曲线下面积（AUROC）到达0.966（＞0.9具备较高正确性），阐明利用靶向測序panel這個法子是可行的[2]。

接着經由過程约登指数阐發，钻研者试圖找出最好的突變阈值，获得的值為7.31突變/百万碱基，相较于核准顺應症中的10，這個阈值的特异性也為100%，可是活络度更高為80% vs 54%[2]。這阐明，在非小细胞肺癌中，核准的這個阈值10用是可以用，可是有可能會有丧家之犬。

可是以前實驗顶用的靶向測序panel是IMPACT，并不是此次核准中的F1CDx panel。那末在F1CDx中成果怎麼呢？钻研者又在各大癌種顶用F1CDx panel和WES互相印證获得AUROC都在0.82-1之間，阐明利用F1CDx panel来确證這個方法是可行的。

一样的問題又来了，這個阈值10可不成靠呢？钻研者發明分歧癌種中WES确認的TMB-H對應的突變值不同很大（0.8-13.8），而利用10這個阈值可以涵盖的TMB-H瘤種在31種中占了25個。分歧癌種差别這麼大，這阐明想要真正辨認TMB-H應當利用分歧的阈值。

▲ WES和IMPACT的受试者操作特性曲线，和分歧阈值下的活络度和特异度

颠末這三個回合的较劲，钻研者經由過程肯定新的立论根本，和證明肿瘤突變负荷阈值的癌間差别性，肯定了他們的钻研標的目的——高TMB陪伴着更佳免疫醫治预後這個结论其實不合用于所有癌症[2]。

既然想要證實這個结论，那就得指出究竟是哪些癌症中這個结论不合用。前面咱們已說過，立论根本的亏弱环节在于CD8+ T细胞并不是在所有癌症中都陪伴肿瘤抗原高表达。是以，钻研者将癌症分為音波拉皮, 两個類型——肿瘤抗原增长與CD8+ T细胞增长正相干（I型）和不相干（II型）——别離會商。

果不其然，在I型癌症（包含子宫内膜癌、微卫星不乱型结肠癌、轉移性玄色素瘤等癌症）中都察看到了這個征象——高肿瘤突變负荷病例的免疫醫治敏感度要更高[2]。

而在总保存期這個临床實驗樂成與否的大標杆之下，也可以或许發明TMB-H的结肠癌、黑素瘤、非小细胞肺腺癌，和膀胱癌中免疫醫治都带来了显著的更優预後[2]。在I型癌症数据归并後發明，TMB-H肿瘤對免疫查抄點按捺剂的客觀减缓率到达了39.8%，相较于TMB-L肿瘤上風比為4.1。

▲ I型中華貔貅館,癌症中TMB-H相较于TMB-L表示出显著更强的免疫查抄點按捺剂相應

而在II型癌症中就難以察看到如许的数据了，在肾透明细胞癌、轉移性肺鳞癌中，低肿瘤突變负荷（TMB-L）乃至比TMB-H的免疫醫治预後更好一些[2]。

将II型癌症数据归并後發明其客觀减缓率仅為15.3%，相较于TMB-L肿瘤的客觀减缓率上風比為0.46。

▲ II型癌症中免疫查抄點按捺剂相應度比拟

固然，這里對付TMB-H和TMB-L的断定来历于核准的阈值。為了解除阈值對成果的影响，钻研者抛却了“場中投注表,一刀切”，而是将肿瘤突變负荷當成了持续變量举行逻辑回归查驗。

成果發明I型肿瘤中肿瘤突變负荷與客觀减缓率显著相干，II型癌種無相干性。总保存率中也察看到了一样的环境，I型癌種显著相干，II型癌種無相干性。

▲ I型癌種别離在客觀减缓率和总保存率上與TMB显著相干，II 型癌種没有相干性

提及来，FDA加快核准也是為了讓無藥可治的患者尽快能用上藥，确确切實给了深受病痛熬煎的人們一個機遇；不外呢，如斯仓皇其弊病必定也很是较着。這也難怪會引来同業科學家們的質疑，可是科學钻研嘛，怼怼更康健。

在大范围临床利用以前，TMB這個热弟子物標記物到底怎麼用才能更精准，仍是有赖于同業們做更多關于TMB针對分歧癌種分歧的评估方法的钻研。

但愿不久的未来，精准醫治真正可以或许做到一人一方案，比及那天，信赖“万病之王”癌症也能被乖乖地礼服吧。

参考文献：

[1] Darrow JJ, Avorn J, Kesselheim AS. FDA Approval and RegulationPharmaceuticals, 1983-2018. JAMA. 2020 Jan 14;323(2):164-176. doi: 10.1001/jama.2019.20288. Erratum in: JAMA. 2020 Feb 11;323(6):573. PMID: 31935033.

[2] McGrail DJ, Pilié PG, Rashid NU, et al. High tumor mutation burden fails to predict i妹妹une checkpoint blockade response across all cancer types [published online ahead of print, 2021 Mar 10]. Ann Oncol. 2021;S0923-7534(21)00123-X. doi:10.1016/j.annonc.2021.02.006

[3] Prasad V, Addeo A. The FDA approval of pembrolizumab for patients with TMB >10 mut/Mb: was it a wise decision? No. Ann Oncol. 2020;31(9):1112-1114. doi:10.1016/j.annonc.2020.07.001

[4] Vokes NI, Liu D, Ricciuti B, et al. Harmonization of Tumor Mutational Burden Quantification and Association With Response to I妹妹une Checkpoint Blockade in Non-Small-Cell Lung Cancer. JCO Precis Oncol. 2019;3O.19.00171. doi:10.1200/PO.19.00171

[5] Marabelle A, Fakih M, Lopez J, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol. 2020;21(10):1353-1365. doi:10.1016/S1470-2045(20)30445-9

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