SABCS五分钟丨刘强教授:HR+早期乳腺癌辅助内分泌治療進展

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编者案：作為乳腺癌范畴最权势巨子、最首要的國際嘉會，2022年圣安东尼奥乳腺癌大會（SABCS）會聚了一系列使人振奋的重磅临床钻研功效。HR+/HER2-是乳腺癌中最多見的亚型，比年醫治不竭冲破，2022年SABCS大會上也呈現了HR+/HER2-晚期乳腺癌的冲破性希望。《肿瘤瞭望》出格约请刘强傳授為咱們举行五分钟播報。

#1

GS1-07钻研：辅助内排泄醫治结合或不结合1年依维莫司醫治高危HR+/HER2-乳腺癌的Ⅲ期、随機、抚慰剂比照临床實驗成果：SWOG S1207

布景：PI3K旌旗燈号收集异样在乳腺癌中常有產生，并与内排泄耐藥相干。依维莫司是一種mTOR按捺剂，与内排泄療法（ET）联用可增长轉移性乳腺癌的PFS，并可規复肿瘤细胞對内排泄醫治的敏感性。S1207是一項Ⅲ期、随機、抚慰剂比照實驗，旨在评估辅助醫治中依维莫司结合ET醫治高危HR+/HER2-乳腺癌的结果（NCT01674140）。

法子：入组患者為春秋>18岁而且诊断為侵袭性HR+/HER2-高危乳腺癌。钻研中界说的四種危害组：1）肿瘤>2 cm且淋凑趣阴性（或pN1mi），和Oncotype DX®复發评分（RS）>25或Ma妹妹aPrint®為高危害品级（MP高）；2）1~3個阳性淋凑趣和RS>2五、MP高或病理上為3级肿瘤；3）>4個阳性淋凑趣；4）手術後大于1個淋凑趣受累。患者按1:1的比例随機举行辅助醫治，方案為ET（大夫選擇）结合一年的依维莫司（天天10 mg PO）或ET结合抚慰剂，并按危害组举行分层。重要终点為通過度层對数秩查驗评估的無侵袭性疾病保存率（IDFS）。次要终点包含总保存期（OS）和平安性。利用按照危害组分层的Cox回归果断醫治结果的危害比（HR）。在亚组中举行了预設的危害组阐發和绝經状况和春秋的摸索性阐發。

成果：在2013年9月至2019年5月時代共挑選1939名随機患者，此中1792名合适入组前提（每组896名）。解除的重要缘由是化療/放療機會不宜或危害不高。患者中位春秋為54岁（22~85岁），而且32%处于绝經前期。中位随访時候為50.5個月，截至2022年5月（数據截止）共有389例到达IDFS。接管依维莫司醫治的患者5年IDFS為74.8%，接管抚慰剂醫治為73.9%，HR=0.93（95%CI 0.76~1.14）。成果违背了比例危害假如（P=0.02），這表白跟着時候推移，會有分歧的醫治结果。一年依维莫司醫治時代的HR為0.72（95%CI 0.47~1.10），而一年後则為1.00（95%CI 0.80~1.26）。依维莫司组獨立筒床墊,的5年OS為87.6%，抚慰剂组為85.5%，HR=0.98（95%CI 0.75~1.28）。危害组阐發表白，依维莫司获益并未跟着危害增长而增长。绝經後患者的IDFS或OS没有差别（IDFS HR=1.08[95%CI 0.85~1.36]，OS HR=1.19[95%CI 0.87~1.61]）。在绝經前患者中，依维莫司与改良IDFS（HR=0.63[95%CI 0.43~0.93]）和OS（HR=0.48[95%CI 0.26~0.88]）相干。与抚慰剂组比拟，依维莫司组的醫治完成率较低（47.9%對72.7%）。抚慰剂组和依维莫司组呈現3级不良事務的比例别离為6.5%和31.2%，呈現4级不良事務的比例别离為0.5%和3.7%。

结論：在尺度辅助内排泄醫治根本上增长一年的依维莫司并無改良IDFS或OS，而且依维莫司与较低的醫治完成率和增长的不良事務相干。在绝經前患者中，IDFS和OS具备与假如一致的获益环境。将来的轉化钻研将评估依维莫司获益和藥物毒性潜伏的展望因子。

專家点评

SABCS集會中SWOG S1207為大型Ⅲ期临床钻研，钻研针對高危HR+/HER2-乳腺癌，在傳统内排泄醫治根本上，增长一年口服依维莫司，以察看是不是可以扭轉（或提高）這部門高危乳腺癌患者的療效。今朝MONARCH E钻研已發明CDK4/6按捺剂醫治高危HR+/HER2-乳腺癌患者，可以低落這些患者的复發率；而mTOR按捺剂以前在晚期人群中也取患了阳性成果，BOLERO-2钻研顯示依维莫司与内排泄療法结合醫治可以或许延缓病情希望，提高内排泄醫治的療效。那依维莫司可否提高初期高危HR+/HER2-的療效呢？這個钻研就答复了這個問题。

本钻研為大型Ⅲ期、多中間临床钻研，2013年到2019年間共入组1939例患者。患者的中位春秋是54岁，此中32%為绝經前患者。中位随访50個月時，產生389起IDFS事務。使人绝望的是，依维莫司组的五年IDFS并無优于单用内排泄醫治组，详细数據為依维莫司结合组為74.8%，纯真内排泄醫治组是73.9%，P值没有统计學不同。此中缘由有不少，依维莫司的毒性较大，钻研利用方案為口服10 mg而不是5mg，服用一年；钻研中唯一48%的患者用满一年，可見大大都患者耐受欠好，因此影响到钻研成果。不外成心思的是，在绝經前亚组中，依维莫司组有较着获益。家喻户晓HR+/HER2-初期乳腺癌越年青复發危害越高，该亚组阳性的可能诠释有绝經前女性自己复發危害较高，因此患者获益更大，或绝經前的肿瘤可能更依靠于PI3K/AKT/mTOR通路来增殖。

mTOR按捺剂与其他PI3K通路按捺剂同样，都是PI3K/AKT/mTOR旌旗燈号通路的靶向藥物，而PI3K通路中的PIK3CA突变在初期HR+/HER2-乳腺癌中所占比例為29%~45%，该钻研并未檢测生物标記物，這多是其总体醫治呈阴性成果的另外一個缘由。此前SOLAR-1钻研也發明，PI3Kα按捺剂（Alpelisib）對付PIK3CA突变患者群体存在PFS较着获益，而总体療效欠安；提醒這種PI3K/AKT/mTOR通路的按捺剂可能在PI3K通路突变群体中才會有较着获益。另外一個可能缘由是今朝内排泄醫治结合靶向醫治時候仅為一年，而HR+/HER2-乳腺癌复發的窗口期比力长，而此前钻研通常是两年辅助内排泄结合靶向醫治。

以是我認為该阴性成果其實不能彻底解除依维莫司的有用性；起首由于在绝經前亚组中存在较着获益，可以或许低落患者复發概率；其次今朝钻研中患者利用依维莫司仅一年，并且用满一年的患者也仅占到48%，這些都是影响療效的身分。我認為若是针對PI3K通路突变举行挑選，或低落剂量来耽误依维莫司使历時間，仍有可能改良患者療效。

#2

GS4-08钻研：低剂量他莫昔芬醫治非浸润性乳腺癌Ⅲ期實驗的10年成果

前期一項Ⅲ期實驗表白，在中位随访5.1年的非浸润性乳腺癌切除的人群中（包含非典范导管增生、DCIS或LCIS），延续3年天天服用5 mg他莫昔芬，可以将浸润性乳腺癌或DCIS的复發率低落52%。他莫昔芬组天天仅多出一次潮热，与抚慰剂组比拟，毒性可以疏忽不计。這些發明因可低落乳腺癌危害而被纳入ASCO临床實践指南，作為非侵袭性乳腺癌患者的尺度醫治和延续利用他莫昔芬或芬芳酶按捺剂醫治的替换方案。

本钻研更新了中位随访時候9.14年（四分位数間距，IQR，7.16~10.73）和共10.57人年的乳腺癌复發环境，以领會跟着更多事務呈現是不是仍有醫治结果，和遏制醫治约6年後是不是仍有醫治结果。本钻研為天下性、多中間、随機實驗，患者群体為激素敏感性或未發明乳腺上皮内瘤变（包含非典范导管增生和小叶或导管原位癌），方案為術後3年5 mg/d的他莫昔芬或抚慰剂。重要终点為浸润性乳腺癌或导管原位癌的產生率。

在2008年11月1日至2015年3月31日時代筛查了1160名女性，共入组500名春秋≤75岁的患者。高档此外DCIS或粉刺样/坏死性DCIS患者接管了25個療程50Gy的辅助放療。患者均匀春秋為54岁（尺度差9岁），55%的介入者已绝經。他莫昔芬组的均匀体重指数為25.7 kg/m2（尺度差4.8），抚慰剂组為25.3 kg/m2（尺度差4.2）。20%患者為ADH，11%患者為LCIS，其余69%患者為DCIS。中位随访9.14年後，他莫昔芬组有22例肿瘤复發（浸润性乳腺癌或DCIS）（每千人年P值為11.09，95%CI，7.30~16.84），抚慰剂组有37例（每千人年P值為19.71，95%CI，14.28~27.21）；组間危害比為0.56，95%CI，0.33至0.95；P=0.03，這表白5年必要醫治的人数為18人。整体而言，71%的复發患者為浸润性乳腺癌。2/3的患者将在接下来的12個月内更新随访环境，是以将在来岁9月30日以前更新所有患者环境，并對肿瘤复發环境、年危害率、紧张不良事務和灭亡举行周全阐發。别的，還将對潜伏影响身分举行阐發，包含更年期状况、基線雌二醇程度、更年期症状、BMI、抽烟状态和原病發灶Ki-67等。

本钻研成果表白在遏制醫治6年後，赐与3年低剂量他莫昔芬醫治仍可顯著预防非浸润性乳腺癌的复發，该方案為這类疾病类型供给了有用的预防方案。

專家点评

本钻研為低剂量他莫昔芬醫治高危危害、非恶性或原位癌的乳腺癌患者的Ⅲ期临床钻研，钻減壓神器,研更新了10年的成果。2019年该钻研的前期成果在SABCS也举行了颁布，钻研成果同步颁發于JCO杂志。本钻研重要针對非浸润性乳腺疾病，好比非典范增生（即癌前病变，今朝不列入乳腺癌），或小叶原位癌（今朝也不列入癌，由于恶性水平很低），或导管原位癌。對入组患者利用低剂量他莫昔芬（即延续三年天天5 mg）。既往方案通常是20 mg他莫昔芬或AI类藥物举行醫治或预防，但20 mg剂量會带来必定副感化，比方他莫昔芬有子宫内膜癌危害等。

本钻研摸索了低剂量他莫昔芬的療效。钻研在2008年到2015年時代共挑選1160例患者，纳入此中500例。患者中位春秋為54岁，绝經後患者占到55%。此中2ku11 us,0%患者為非典范增生，11%患者為小叶原位癌，剩下69%為导管原位癌。中位随访9.14年，在產生浸润性乳腺癌或导管原位癌的患者中，他莫昔芬组只有22例，而抚慰剂组為37例，表白5 mg他莫昔芬可以或许低落乳腺癌相干危害；在预防對侧乳腺癌產生方面，结果更好，HR值到达0.36。钻研顯示，持续三年天天利用5 mg他莫昔芬可以或许较着低落乳腺癌的复發。對付家属史有對侧乳腺癌、或對侧乳腺癌產生危害比力高的患者可以优先斟酌利用。

本钻研也有必定局限性，好比未举行尺度剂量他莫昔芬的比照组钻研。但该钻研中灭亡率很低，十年時只有0.6%，這也支撑對原位癌患者的醫治降级。而既往對付ER阳性的原位癌患者，醫治方案為5年尺度剂量的他莫昔芬。今朝临床上20 mg天天的他莫昔芬常常會带来妇科相干的副感化，比方子宫内膜增厚、子宫肌瘤增大和其他症状，影响到患者的糊口质量。但本钻研中更低剂量的他莫昔芬可以到达一样结果，副感化也會更小。

今朝海内他莫昔芬的剂量為10 mg一片，而外洋更多見20 mg一片。本钻研表白10 mg隔天一片也彻底可以，由于他莫昔芬的半衰期较长。刘强傳授在临床中對付复發危害较低的患者，利用他莫昔芬尺度剂量後呈現较着子宫内膜增厚或其他妇科症状時，醫治時會低落剂量，随後發明患者的子宫内膜增厚也會较着低落。本钻研發明對付原位癌患者（即便举行保乳手術），五年天天20 mg的他莫昔芬并不是必须剂量，三年天天5 mg也是一種醫治方案。本钻研為该部門患者的内排泄醫治降级供给了一個很是好的根據。

#3

GS4-09钻研：内排泄反响性乳腺癌女性患者間断醫治的怀胎终局和平安性：POSITIVE實驗的重要成果（IBCSG 48-14/BIG 8-13）

钻研布景：@有%6fC79%身對很%RkQdi%多@确诊乳腺癌的年青女性的後续诊断和随访很是首要。尺度的内排泄療法（ET）（5~10年）可能會低落卵巢储蓄和後续樂成有身的機遇，由于在ET時代要严酷避孕。但是還没有有前瞻性钻研對该人群举行临時間断ET以测驗考试有身。

钻研方案：POSITIVE是一項单组、前瞻性、钻研者倡议的國際性實驗，旨在评估但愿有身的年青女性在初期HR+乳腺癌間断ET的平安性和怀胎终局。重要方针是评估為實現怀胎而間断ET约2年的BC复發危害。入组尺度：≤42岁女性，Ⅰ~Ⅲ期HR+乳腺癌，接管辅助ET（零丁SERM、GnRH雷同物结合SERM或AI）18~30個月醫治，但愿間断ET以测驗考试有身。重要终点是乳腺癌無病間期（BCFI），界说為從入组到第一次乳腺癌复發的時候（局部、區域、远处复發或新發侵袭性對侧乳腺癌）。規划样本量為500名患者。数據平安监测委員會（DSMC）审查了BCFI的三項中期阐發，以确保若是年度BCFI事務產生率跨越4%，则有95%的可能提早遏制實驗；重要阐發在1600個患者年的随访（pyfu）落後行，而且界说不跨越46個BCFI事務為平安阈值。DSMC建议在每次中期阐發後继续钻研。本钻研陈述開端成果。

钻研成果：在2014年12月到2019年12月時代共入组518名患者。患者中位春秋為37岁（27~43岁）；75.0%未生養，93.4%為Ⅰ/Ⅱ期乳腺癌，66.3%為淋凑趣阴性。從确诊BC到入组的中位時候為29個月（IQR：25~32）。单用他莫昔芬是至多的ET療法（41.7%），其次為他莫昔芬结合卵巢功效按捺（35.7%）。62.0%患者接管過新辅助/辅助化療。中位随访41個月（1638 pyfu）時，44名患者有BCFI事務，未跨越预設平安阈值。3年BCFI失败率為8.9%（95%CI：6.3%~11.6%），与SOFT/TEXT實驗比力的外部比照行列步队為9.2%（95%CI：7.%~10.8%），二者类似。在怀胎的497名女性患者中，368名（74.0%）最少有過一次怀胎，317名（63.8%）最少有過一次活產，共生下365名婴兒。按照竞争危害阐發，76.3%的患者從新举行ET醫治（一半在26個月内），8.3%的患者在從新ET醫治前產生了BCFI事務/灭亡，15.4%的患者還没有從新起頭ET醫治。

钻研结論：POSITIVE實驗表白，對付但愿有身的初期HR+BC年青女性，与未間断ET的現代汗青比照组比拟，临時間断ET以测驗考试有身不會带来更大的短時間复發危害。大大都介入者都有一個活產。規划進一步随访以确認持久平安性。但愿将来有身的BC患者可以斟酌這些成果。

專家点评

POSITIVE實驗的钻研工具為接管内排泄醫治且有生養需求的乳腺癌患者，經由過程遏制/間断内排泄醫治测驗考试有身生養，随後继续接管内排泄醫治，以察看是不是會影响患者的療效或预後，钻研者举行了前瞻性钻研。由于既往唯一回首性钻研而無前瞻性数據。本钻研為前瞻性、单臂钻研，因為伦理而没法举行随機比照钻研。

钻研入组尺度為春秋≤42岁，患者接管内排泄醫治的時候為一年半到两年半之間，随後間断内排泄醫治举行有身测驗考试。患者临床分期為Ⅰ~Ⅲ期。由于藥物有洗改期，而他莫昔芬的洗改期為三個月，因此不克不及遏制醫治後當即有身。钻研中容许間断醫治测驗考试有身的刻日為2年，由于2年仍未樂成有身则2年後可能性很低。而若是停藥一年未有身则强烈建议經由過程辅助生殖手腕举行有身测驗考试。

钻研規划入组500例患者，時候跨度為2014年到2019年，包含了20個國度的116其中心，由于该类型患者较少，必要更多中間的支撑。從乳腺癌诊断到入组的中位時候為29個月，中位随访為41個月。入组患者＜35岁為34%，35~39岁為43%，40~42岁為23%。此中75%的入组人群未举行生養，由于從未生養患者的生養欲望會更强；21%的入组人群已有過一個小孩，4%的患者已有两個或以上。47%的患者為Ⅰ期，47%的患者為Ⅱ期，而Ⅲ期患者仅占6%。零丁利用雌激素受体调理剂占到42%，利用OFS结合SERM类藥物占到36%，另有16%利用OFS结合AI。62%的患者竣事化療（新辅助或辅助）。55%入组人群举行了保乳手術，45%举行了切乳手術。中位随访41個月時，產生了44例乳腺癌相干事務，占比8.9%。此外，產生远处轉移事務22例，占比4.5%。本钻研成果与雷同春秋的SOFT/TEXT的钻研人群比拟，無乳腺癌事務時候（BCFI）和無远处轉移事務時候（DRFI）無较着差别。

钻研的次要终点包括有身终局，因此阐發了18個月間断内排泄醫治後的有身环境。钻研發明有身组和未有身组的P值無统计學差别。钻研發明高达74%的患者最少有一次以上的有身，同時此中64%的患者樂成生養。以是该类型人群的有身成果不错，而且可能在辅助生殖帮忙下，出生了15對雙胞胎。48個月時，76%的患者已從新起頭内排泄醫治，15%還未從新起頭，而8%的患者在此以前有肿瘤复發或灭亡。

POSITIVE钻研發明短時間間断（不跨越两年）内排泄醫治而测驗考试有身，其實不會影响有强烈生養欲望女性患者的短時間保存成果；74%的女性最少樂成有身一次，并且大大都都在两年之内。该人群的生養缺点较低，仅為2%。其實不能阐明是不是与醫治表露相干，由于康健人群的生養缺点也有1%。钻研也正在监测更长時候的保存成果。

本钻研對患者個别化的生養需求，在内排泄醫治中的平安性举行领會答，总体来讲较為平安。本钻研為单臂、前瞻性钻研成果；對付详细患者来讲，必要個别化的考量。由于既往不少患者都有生養需求，咱們要考量患者的复發危害。本钻研中6%的患者处于Ⅲ期，象征着复發危害比力高；本钻研也有淋凑趣轉移的患者，虽然P值没有统计學不同，但可能危害也會更高。以是咱們的建议是，若是生養欲望出格强烈，患者情愿冒險举行生養，咱們應當尊敬患者需求，在利用内排泄醫治18個月以後停藥三個月，患者举行天然有身或测驗考试辅助生殖；可是若是生養欲望其實不强烈而疾病危害又高，那就不太鼓動勉励生養；而若是欲望强烈且危害低，就會更鼓動勉励生養。同時也必要和患者阐明危害，8%复發率放在详细小我身上就是100%。她要做好經受危害的筹备，再去举行有身测驗考试。減肥水果, 等待来岁YBCC集會對该钻研举行更個别、更具体化的論述和會商。