癌症治療的精准時代

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CAR-T療法全称嵌合抗原受体T细胞免疫療法，是一種個性化的肿瘤醫治法子，今朝重要用来醫治血液癌症。图/中新

2018年7月，66岁的刘開國被诊断為结肠癌，發明時已呈現淋凑趣、肝脏、肺脏和骨转移。化療一個月，他的体重掉了20斤，终极仍是被颁布發表了“极刑”。“大夫奉告我，另有两個月，”刘開國说，“那時我把遗言都想好了。”

家人不想抛却，若是能找到新藥，就另有活下去的但愿。

两個月後，刘開國比及了新一代靶向藥在美國上市——今朝還没有引入中國。昔時11月，用藥後第一次复查，结肠上的肿瘤较着缩小，肝转移的肿瘤缩小了90％多，肿瘤標記物指数显著降低。

國際期刊《天然综述》曾于2016年末具体阐發了美國食物和藥物辦理局(FDA)核准的45種癌症靶向藥物，截至新冠疫情爆發前，在美获批上市的靶向藥和免疫按捺剂数目翻了3倍，有140余種，据出國看病辦事機構盛诺一家统计，此中约1/3已在中國上市。

新藥带来但愿

刘開國在海内醫治時就用到了靶向藥物。

那時的醫治方案是“FOLFOX结合贝伐珠单抗”。FOLFOX是美國國立综合癌症收集肿瘤临床實践指南中针對Ⅲ期结肠癌的举薦化療方案，贝伐珠单抗是美國200消除眼袋,4年2月核准醫治转移性结直肠癌的靶向藥物，六年後在中國上市。

因為多處转移，没法手術，只能化療，對刘開國来讲，痛楚才刚起頭。除平常服用16粒口服藥外，每两周化療一次，每次持续三天：早上8時30分隔始输液，大巨细小统共8瓶，直到晚上六点，有時延续到清晨三点多，长達18個小時。

第一次化療竣事4天後，起頭呈現腹痛、打嗝、出盗汗、食欲降低和睡眠質量降低等副感化，但也只能硬挺。為了更好地醫治，刘開國還服從大夫建议，打过8000多元一针的自费藥以加强免疫力。住院、醫治、查抄，前先後後花了60多万元。

海内醫治無果後，刘開國在儿子的放置下筹备去美國尝尝。在波士顿的丹娜-法伯癌症钻研所，他做了基因测序，發明BRAF基因突變。针對這一環境，大夫将化療方案调解為“三藥联用”，包含静脉打针用靶向藥物西妥昔单抗，和两種口服靶向藥康奈非尼胶囊和贝美替尼片剂，後两種藥刚于2018年6月尾得到FDA核准结合利用，醫治BRAF V600E或BRAF V600K突變，其在中國還没有被核准上市。

“我没想到，化療可以如许輕松。”刘開國對《中國消息周刊》说，在丹娜-法伯，化療也是每半月一次，但每次只需1小時，步行来回，底子不消住院，平常饮食根基没有忌口，天天吃10粒口服藥，“這麼一粒小小的藥，要600块人民幣。”刘開國说。

按照美國國度癌症钻研所的界说，靶向份子醫治是一種以滋扰癌變或肿瘤增生所需的特定份子来阻拦癌细胞增加的藥物療法。

“靶向藥物针對的是癌细胞上特定的靶点，好比某個独有的基因突變，固然和化療的目標都是直接杀死尽量多的癌细胞，但比起化療，靶向藥物選擇性更强，能有用按捺癌细胞，但不會對正常细胞造成显著危险。”诺華制藥（美國）癌症新藥開辟部前資深钻研員、美國杜克大學癌症生物學博士李治中在其科普著作《癌症·新知》中写道。

片子《我不是藥神》中的救命藥原型“格列卫”，2001年由美國FDA核准上市，是最先呈現和今朝持久醫治结果最佳的靶向藥物之一。它使慢性粒细胞性白血病患者的十年保存率從不到50％跃升至90％摆布，到2011年，已被用于醫治慢性骨髓性白血病等十種分歧癌症。

現在，靶向藥物已再也不是新名词，它的呈現開启了癌症精准醫療的新期間。2004年，丹娜-法伯和日本钻研职員配合發明，癌细胞表皮發展因子受体（EGFR）功效變态的肺癌患者對一種特异性靶向藥物呈显著反响，该功效随後被6000多項钻研所援用。

“2004年的這項钻研，是精准醫療在肺癌患者中获得樂成的初次证實”，丹娜-法伯罗氏胸腔肿瘤中間主任醫師帕西·詹恩说，“精准醫療带来了一種新熟悉，并不是所有的肺癌都是不异的，按照其暗地里的份子异样，可以劃分出分歧亚型，并有针對性地举行醫治。”

钻研显示，在靶向醫治呈現前，只有20％～40％的晚期肺癌患者對尺度化療有反响，病情减缓期凡是延续四到六個月，均匀存活期约為一年。EGFR突變患者接管靶向醫治後，病情减缓期可到達一年，均匀存活期两到三年，一些人乃至可以保存五年或更长。對癌症患者来讲，新藥越多、研發越快，活下去的但愿就越大。

4月24日，中國醫學科學院肿瘤病院内，一家公司招募抗癌新藥受试者的告白。拍照/罗帕

耐藥與新藥迭代

2019年春节回國前，刘開國备足了口服藥，廣州没有化療藥，他就每两殷勤香港打一次西妥昔单抗，正月十五第一次注射時，他已隐约感觉腰疼，那時觉得是活動扭到了，并没多想。

跟着痛苦悲伤愈来愈频仍，刘開國在本地三甲病院做了核磁共振，成果显示又呈現了骨转移。他担忧的事變仍是產生了——呈現了耐藥。

這彷佛是成為了患者利用靶向藥物的宿命。因為靶向藥物针對性强，以是凡是几個礼拜就會起效，快的乃至几天内就會呈現肿瘤缩小、肿瘤標記物低落等可喜希望。可是，肿瘤本身也在進化，一段時候後就不成防止地呈現耐藥性。

以刘降血糖茶,開國的BRAF基因突變成例，信息通报呈現异样，不竭向癌细胞發出“快速發展”的毛病信息，致使肿瘤不受控地發展，而靶向藥物可以精准阻断突變基因的信息傳布路径。不外，颠末一段時候的斗争，基因常常產生新的突變，另辟門路，與肿瘤细胞重修接洽，再次通报“快速發展”的毛病動静，致使本来得以节制的肿瘤，再次失控。

针對部門基因突變，另有二代靶向藥物或三代靶向藥物供患者利用，但這只占很小一部門比例。李治中在《癌症·新知》中总结，癌症中常常突變的18個基因，唯一BRAF、EGFR、MET、PIK3CA四種突變有直接靶向藥物，還有四種突變有間接靶向藥物，而针對剩下的十種重要突變，则彻底没有藥物。

以肺癌常見的基因突變EGFR為例，一代藥物有吉非替尼（又叫易瑞沙）、厄洛替尼和埃克替尼。浙江中醫藥大學第一從属病院普外科副主任醫師金明丽在《AME解读|肺癌靶向藥物希望》中统计，對付EGFR突變後利用一代靶向藥物的肺癌患者，近80％的人在9～14個月的有用醫治後，约50％的人群呈現疾病希望和耐藥复發明象。

這時候，患者必要從新举行基因檢测，针對新突變利用對應的靶向藥物。二代靶向藥物阿法替尼比一代藥物有更强的按捺EGFR能力。2017年，第三代EGFR按捺剂奥希替尼被FDA和欧盟核准用于醫治非小细胞肺癌。

欧洲肿瘤醫學杂志《肿瘤學通信特刊》在《EGFR和ALK靶向醫治：當下與未来》一文中提到，利用一代EGFR靶向藥物的呈現耐藥性的病例中，有一半是由于呈現T790M突變，二代藥物并無很好地解决這個問題，但三代藥物奥希替尼解决了。

新一代藥物常常能有用解决老一代藥物遗留的問題，包含耐藥性或较大的毒副感化，進而包管醫治结果。但其實不是说，有了新藥，就必定會镌汰上一代靶向藥物。

组适用藥比零丁利用最先辈美白淡斑精華液,的靶向藥，對患者的总保存時长更有好處。《EGFR和ALK靶向醫治：當下與未来》的统计也驗证了這一点，零丁利用三代靶向藥物奥希替尼，患者肿瘤不呈現希望的保存時候的中位数為18.9個月，而利用第一代EGFR靶向藥物呈現耐藥後再利用奥希替尼的保存時候中位数為19.6～23.2個月——快要2年。

“咱们的方针是给每一個患者充沛的醫治，尽量地耽误他们的生命。”丹娜-法伯癌症钻研所醫學事件資深副总裁、乳腺癌内科學中間主任、哈佛醫學院醫學傳授埃里克·温纳對《中國消息周刊》说，凡是環境下，在利用老一代靶向藥物呈現耐藥性以後，才會有针對性地利用新藥。

用于醫治慢性粒细胞白血病的抗癌藥物“格列卫”（甲磺酸伊電動消毒機,马替尼片），即片子《我不是藥神》中的“格列宁”。图/视觉中國

临床實驗， 當“小白鼠”？

2019年3月，刘開國再次踏上赴美醫治癌症的征程。為了利用尚未上市的最新一代靶向藥物，来解决他呈現的耐藥問題，也只能入组临床實驗，再搏一回了。

美國東北部马萨诸塞州首府波士顿，以高档學府著名，汇集了哈佛、麻省理工等100多所大學，哈佛醫學院八大讲授從属病院分離在這座都會的各個處所，刘開國就醫地点的丹娜-法伯癌症钻研所位于市中間。為筹备往後加入临床實驗，他和老婆在病院四周租了一間80平方米摆布的高层公寓，從這里走到病院只需5分钟。

在屡次沟通和查抄後，刘開國被病院核准于昔時5月中進入實驗组。即使被告诉，新藥存在影响目力、肝脏功效和神經等诸多危害，他仍是绝不夷由地签下赞成书。临床實驗重要用来评估新型癌症醫治的平安性和有用性，因為可能在實驗頂用上匹敌耐藥性的新藥，因此常常被晚期患者视為最後的救命稻草。

“美國永久有新藥，有新藥就有但愿。”刘開國说這话的時辰，情感其實不高。

刘開國说本身已花了600多万元用于抗癌，癌症晚期的每天都是真金白銀換来的，即使下一步進實驗组的藥物及各類醫治都免费，他也已耗费不菲，何况，醫治遠景仍然有极大的不肯定性。多方测驗考试後，终极，刘開國的保存期耽误了近一年。

在美國國度醫學藏书楼供给支撑的临床钻研数据库“癌症”，到2021年4月27日，美國申請“癌症”相干的临床钻研38590項，约占全球癌症临床钻研总数的一半，是中國大陸地域的近5倍（8068項）。

以乳腺癌為例，“麻省总病院任什麼時候候都有50個以上對乳腺癌患者開放的临床實驗”，该院乳腺肿瘤醫學項目主任莱夫·艾里森對《中國消息周刊》说，固然，其實不是所有患者均可以介入實驗，限定前提是另外一回事，重要與钻研目標紧密親密相干。

在供给充實醫治的同時，另有一部門临床實驗致力于找到最合适的藥物剂量，防止过分醫治带来的毒副感化。丹娜-法伯每一年针對乳腺癌的约50個临床實驗中，剂量實驗不到10％，但倒是“最為公共所知的很是首要的临床實驗”。丹娜-法伯癌症钻研所醫學事件資深副总裁、乳腺癌内科學中間主任、哈佛醫學院醫學傳授埃里克·温纳夸大。

對临床實驗至多的質疑就是，万一被分到比照组，岂不可了小白鼠？

介入實驗的患者都是颠末筛選的，必要具有必定的前提。比方，請求病人已呈現某種耐藥，并在入组前接管查抄，确保身体状态；其次，比照组固然没有效到新藥，但也是尺度醫治，不會比通例醫治更差。别的，在肿瘤新藥II期临床實驗中，常常對多個瘤種、多種剂量或用法举行探究，以镌汰無效剂量、挑選敏感瘤種，常采纳“单臂钻研”，即没有比照组，都是實驗组，也就是说，所有患者城市利用到新藥。

羁系機構也會對临床實驗举行严酷审查，确保患者的平安和實驗的有用性。以最前沿的癌症醫治法子嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的临床實驗為例，FDA會在頂层设计上對實行室搭建、醫治结果等方面有明白請求，并對實驗地点的技能审查委員會（IRB）举行羁系。所有介入實驗的專業醫療鹹酥雞加盟, 中間、機構、學術中間都有各自的技能审查委員會，全权賣力實驗方案，包含每一個数据和記實，哪怕是患者输液時候耽误了半小時，也必要實時报备。

针對CAR-T临床實驗，國際细胞醫治學會和美國血液和骨髓移植學會還结合創建了细胞療法認证查抄認定委員會（FACT）這個專業协會，“协會由行業專家和學者構成，按期到美國各干细胞移植中間评估，审查细胞醫治醫治、平安性，和是不是合适尺度，若有不足的處所，咱们會给出改進建议。”丹娜-法伯免疫效應细胞療法科技主任莎拉·尼基弗罗先容道，她也是细胞療法認证查抄認定委員會的成員之一。

在1970年月，美國也曾频仍呈現临床實驗数据造假等违規举動，随後一系列法令律例的創建，特别是《食物藥品化装品法案》，明白劃定钻研者保护正确實驗記實、保留并保存實驗記實等责任，将临床實驗造假的法令责任落實到钻研者小我。

美國联邦查询拜访局（FBI）官網一则告示显示，2009年，新奥尔良地域大夫玛利亚·卡門·帕拉佐未按方案展開临床實驗并提交了造假的陈述，终极因39項醫療讹诈罪名被本地法官判處87個月禁锢。

2020年11月5日，上海，第三届進博會技能设备展馆展出的一台粒子線癌症醫治体系。图/视觉中國

新藥上市之路

肺癌患者期盼已久的第三代EGDR靶向藥物奥希替尼從起頭临床實驗到在美获批上市仅历時两年半，而一般的抗癌藥物在美國從走完實驗到上市的路要十年摆布。

片子《達拉斯俱樂部》就曾對美國FDA审批藥物过慢以至患者没法實時用藥的環境举行批评，現實上，這是上個世纪80年月美國艾滋病醫治的近况。公家的训斥促使FDA在1987年推出了一系列鼎新規劃，以加速新藥审批，特别是“紧张或致死性疾病藥物”。

1992年，FDA建立了尺度审评和優先审评两個步伐，审批周期别離為10個月和6個月。格列卫就曾得到優先审评，并于审评後两個半月就經由过程审核，使其成為那時上市速率最快的藥物，從1998年起頭临床實驗到2001年上市，仅历時3年。

十年後，《美國食物和藥物辦理局平安及立异法案》中提出“冲破性療法認定”，旨在加快開辟和审批醫治紧张疾病的藥物。厥後，FDA又逐步創建了快速通道和加快核准等機制。今朝上市最快的奥希替尼于2015年11月經由过程加快审批通道，仅用了两年半時候就完成為了從临床實行到上市的進程。

奥希替尼快速上市的步调没有止于美國。2016年2月，欧盟藥品辦理局核准了奥希替尼，使奥希替尼成為欧盟加快审批步伐下的首款新藥。2016年9月，中國國度食物藥品监视辦理总局也将奥希替尼列入優先审评名单，次年3月获批，刷新了中國入口癌症新藥的审批記载。

海外醫療咨询與辦事機構盛诺一家董事长蔡强暗示，患者出國看病是一個综合選擇，吸引他们的，除多學科團队更精准的诊療辦事、人道化的醫护辦事等，追求還未在海内上減肥代餐,市的新藥是此中最首要的一個身分。

中國的藥品审评曾一度因速率慢、积存多等問題备受指摘。從2001年到2016年，海外上市的400余種新藥在中國上市的唯一100多種，且上市時候均匀要比泰西晚5～7年。据國度藥监局公然表露，积存在藥批评审中間的注册申請至多曾到達3.2万余件。

2015年8月，酝酿多年的藥品审评审批鼎新启動，藥品审评速率成倍提高。2016年，中國藥监局以两倍于2015年的审评速率處置了8000余件积存使命，并公布了8批藥品優先审评目次。2018年，中國核准了48種新藥上市，此中38種為入口藥物，抗癌藥物涵盖了高發性骨髓瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、玄色素瘤、肝癌、直肠癌、白血病等多個癌種。

一样在2018年，《我不是藥神》激發颤動效應，片子因此“印度抗癌藥代购第一人”、慢性白血病患者陸勇為原型。實際中，陸勇代购的“格列卫”在海内售價23500元一盒，每盒只够吃10～15天，不少患者為续命而倾尽家產，而那時的印度仿造藥每盒只需几百块錢，為了在世，他们只能挺而走险，跨國代购藥物。一样是原研藥，格列卫在美國的代價也比中國低了约6000元，這個差價就是關税和增值税。

或许是片子激發的社會存眷起到了鞭策感化，2019年5月1日起，包含抗癌藥在内的所有平凡藥品、具备抗癌感化的生物碱類藥品及有現實入口的中成藥入口關税降至零。同時，國度財務部等四部分公布了低落抗癌藥出產入口環节增值税税後的详细辦法，此中包含了103種已上市的抗癌藥。對已纳入醫保的抗癌藥施行當局集中谈價和采购。對未纳入醫保的抗癌藥履行醫保准入會商。

低落新藥用度更久遠的计谋是鼓動勉励國產藥企研發立异。2020年，中國藥监局在疫情压力下共核准48個新藥，從醫治范畴看，這些被核准的新藥堪称是“肿瘤為王”——获批的抗肿瘤新藥占比34％（16/48）。

“外洋先辈的装备、技能、新藥临床實驗、靶向藥物，海内如今也具有了。中國事14亿生齿的大國，今朝中國肺癌病發率占全世界的40％，肝癌病發率占全世界50％以上，鼻癌占比更高，因此，列國新藥研發的临床實驗不成能不斟酌在中國開展。”中國醫藥教诲协會肺癌醫學教诲委員會主任委員、首都醫科大學肺癌诊療中間主任支修益對《中國消息周刊》说，“新藥上的差距正在進一步缩小。”

（應受访者請求，文中刘開國為假名）