【醍醐音】之张少華教授:PIK3CA突变HR+/HER2-乳腺癌治療趋势...

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张少華傳授：比年来，Alpelisib取患了不错的钻研希望。SOLAR-1钻研⁸,⁹顯示，在PIK3CA突变行列步队中，Alpelisib结合氟维司群与氟维司群单藥醫治比力，顯著耽误既往接管過内排泄醫治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位無希望保存期（PFS，11.0 個月 vs 5.7 個月，HR=0.65; P=0.00065），低落了35%的希望危害；中位总保存（OS）耽误了近8個月（39.3 vs. 31.4個月），不外未到达统计學差别（HR：0.86；P=0.15）。基于SOLAR-1钻研，美國FDA已核准Alpelisib上市，可是SOLAR-1钻研中只有6%的患者既往接管過CDK4/6按捺剂的醫治，是以EMA顺應證限定Alpelisib在内排泄单藥希望後利用。虽然Alpelisib已在外洋上市，但海内上市時候仍未知。如前面提到，平安性是Alpelisib必要出格存眷的問题。钻研中Alpelisib≥3级高血糖產生率為36.6%，≥3级皮疹產生率靠近10%，≥3级腹泻產生率為6.7%，约莫25%的患者因AE致使Alpelisib停藥，中位醫治延续時候仅為5.5個月。作為SOLAR-1钻研的弥补，一項III期钻研EPIK-B5正在举行中，该钻研入组了CDK4/6按捺剂+芬芳化酶按捺剂（AI）醫治希望的患者。

圖1 SOLAR-1钻研PFS成果

表1 SOLAR-1钻研AE成果

别的，Inavolisib是一種有着庞大潜力的PI3Kα按捺剂，与其他PI3K按捺剂比拟具备更高的效劳且選擇性按捺PI止汗露,3Kα，其對PI3Kα的選擇性是對其他I类PI3K亚型的300倍；并且，Inavolisib還可特异性降解PI3Kα突变体，使PI3K异样表达旌旗燈号通路没法被激活，從而實現PI3K通路延续按捺¹⁰⁻¹²。换言之，Inavolisib降解突变型p110α，而非野生型。比拟之下，Alpelisib其實不能特异性降解突变型p110α，其對突变型和野生型p110α具备同等按捺感化¹²,¹³。在PIK3CA突变的乳腺癌异種移植模子中，Inavolisib单藥或结合抗雌激素醫治均表示出抗肿瘤活性¹⁰。

Inavolisib在临床钻研中的表示亦使人注视。GO39374是一項Inavolisib单藥或结合内排泄醫治±哌柏西利醫治PIK3CA突变ER+/HER2-轉移性乳腺癌的I/Ib期钻研，钻研共分為A-F组，A组為Inavolisib单藥，B组為Inavolisib+哌柏西利+来曲唑，C组為Inavolisib+来曲唑，D组為Inavolisib+氟维司群，E&F组為Inavolisib+哌柏西利+氟维司群（F组：联用二甲雙胍）。钻研成果表白，不論是Inavolisib单藥醫治仍是结合醫治均顯示出有远景的開端抗肿瘤活性，且平安性杰出，AE可辦理¹⁴,¹⁵。2020年SABCS大會陈述了G039374钻研中Inavolisib醫治终局与PIK3CA突变状况之間联系關系的開端阐發¹⁶，成果顯示在伴多個PIK3CA突变患者中Inavolisib對PI3K通路按捺活性更高，這部門患者的总减缓率（ORR）高于单一PIK3CA突变患者。

2021年SABCS大會還颁布了G039374钻研D组（Inavolisib+氟维司群）的数據¹⁷，成果證明，Inavolisib+氟维司群具备開端抗肿瘤活性，包含在既往接管CDK4/6按捺剂醫治後疾病希望的患者中。约1/4可丈量病灶患者到达部門减缓，此中包含既往接管過氟维司群或CDK4/6按捺剂醫治的患者。临床获益率（CBR）近50%，中位PFS為7.1個月。平安性可控，無醫治相干AE致使退出醫治。

圖2 G039374钻研D组临床有用性成果

本年ASCO大會更新了G039374钻研的持久平安性数據¹⁸，成果顯示，Inavolisib持久醫治组(≥1年)患者的平安性与所有人群一致，持久利用inavolisib未呈現新的平安旌旗燈号，最多見的≥3级AE君綺評價，是高血糖（16%）、中性粒细胞削减（46%）、白细胞削减（8%）和血小板削减（8%）。高血糖、腹泻和口腔炎的產生频率會随時候的推移而降低；皮疹也跟着時候的推移而@削%99tu3%减或具%d17BZ%备@不乱的频率，持久醫治组患者的皮疹一般不必要藥物醫治。所有人群中约52%患者呈現≥1次致使钻研醫治方案调解（藥物間断/剂量削减/停藥）的AE，仅2%由于AE终止醫治。這些数據表白inavolisib持久醫治的耐受性好，平安可辦理。

表2 G039374钻研醫治相干AE成果

圖3 随醫治時候耽误G039374钻研中AE的变革

從上述钻研中可以看到，Alpelisib≥3级高血糖（36.6%）、皮疹（9如何驅趕老鼠,.9%）、腹泻（6.7%）等AE產生率和因AE停藥（25%）的几率较高⁹；而比拟之下，Inavolisib整体平安性较好，即便是在持久醫治中，≥3级高血糖產生率只有16%，皮疹和腹泻的產生率均為2%，仅2%的患者因AE九州娛樂城登入tha，而停藥¹⁸。以是，Inavolisib将有助于提高患者對醫治的耐受性，增长患者允從性，進而改良患者糊口质量。

醫脉通：Inavolisib等PI3Kα按捺剂的呈現為PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的醫治供给了强有力的兵器，请您谈谈您對Inavolisib的等待，和您認為PI3Kα按捺剂的临床利用另有哪些必要解决的問题和值得摸索的标的目的？