癌症免疫治療特刊社论:稳步向前的免疫檢查點療法

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《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）最新一期特刊展現了新的癌症免疫醫治计谋。来自美國德克萨斯大學MD安德森癌症中間的免疫學传授Padmanee Sharma和免疫醫治平台履行主任James P. Allison颁發了特刊社论，會商了免疫查抄點醫治的最新希望。

在特刊中，四篇Viewpoints持续了癌症免疫醫治的主題，凸起了對T细胞耗竭、癌症疫苗立异、基于白细胞介素2的癌症療法范畴、结合免疫醫治计谋的理解希望。两篇综述會商了癌症的降血糖藥推薦,體内基因免疫療法和癌症免疫醫治反响生物標記物的開辟。三篇钻研文章先容了判定下一代CAR-T细胞構建體的技能、經由過程轉录因子调理调理CAR-T细胞活性的计谋、和開辟双特异性抗體醫治满盈性大B细胞淋巴瘤。

因為對免疫體系和T细胞生物學的有限認知，人們在操纵免疫體系匹敌癌症的初期測驗考试中蒙受了波折。第一代癌症免疫療法重要聚焦于寻觅“開启”免疫反响的法子。“開启”開關触及T细胞受體與重要组织相容性复合體（MHC）相连系、抗原及CD28與其配體B7（配體B7在树突细胞等抗原呈递细胞上表达）相连系。用于“開启” T细胞的法子是将T细胞受體抗皺保養品,與抗原刺激（比方合成肽疫苗）相接合，或是接合CD28與活化的树突细胞，以實現T细胞共刺激。

在那時，该范畴還没有假想T细胞也有“封闭”開關。阻断按捺旌旗燈号（又称查抄點）觀點的呈現，開启了癌症免疫醫治范畴的重大變化。免疫查抄點療法（ICT）與其他调理肿瘤-免疫互動的法子——比方CAR-T细胞、基于细胞因子的療法和疫苗——是本期癌症免疫醫治特刊的主題。

1996年，咱們颁發了第一個临床前数据，表白阻断细胞毒性淋巴细胞抗原-4（CTLA4）可以革除小鼠肿瘤。先前，咱們已證實是节制T细胞反响的關頭性“封闭”開關。CTLA-4在T细胞上的表达是由T细胞受體和CD28旌旗燈号传导所引诱的——這些旌旗燈号也能“開启”T细胞反响。“開启”旌旗燈号與“封闭”旌旗燈号的時候和空間分手為T细胞在终极“封闭”以前采纳举措供给了严酷调理的時候窗口。

用CTLA-4的抗體阻断来革除小鼠肿瘤其實不是终极方针，還必要将這些發明轉化至临床。来自Medarex（美國生物技能公司）的A. Korman和N. Longberg接管了此項挑战，測驗考试制造CTLA-4（MDX-010）人源化抗體。咱們與L. Old互助，帮忙設計了第一個1期临床實驗；随後與Bristol Myers Squibb互助，于2003年启動了MDX-010（ipilimumab）的3期临床實驗（用于轉移性玄色素瘤患者）。正如他們所說，剩下的就是汗青了——B. Haney在記载片《吉姆·艾利森：冲破》（記载片讲述了美國免疫學家詹姆斯·艾利森因钻研癌症免疫療法获得重大冲破）中超卓地捕获到了這段汗青。

2006年，针對另外一種T细胞按捺路子——步伐性细胞灭亡卵白1（PD-1）——的临床實驗启動。将CTLA-4和PD-1相比力：CTLA-4在T细胞启動阶段起感化，而PD-1經由過程與其配體PD-L1的互相感化，在结尾分解阶段起感化，以节制T细胞反响。在這些感化機制差别的根本上，咱們举行了抗CTLA-4抗體和抗PD-1抗體组合的临床前钻研；其成果表白抗肿瘤反响有所改良，并举行了临床轉化。

2011年，第一個免疫查抄點療法（ICT）房屋二胎,——抗CTLA-4抗體（ipilimumab）——得到美國食物和藥物辦理局（FDA）的核准。2014年，抗PD-1抗體（纳武利尤单抗）得到FDA核准。2015年，抗CTLA-4抗體（ipilimumab）结合抗PD-1抗體（nivolumab）得到FDA核准。所有這些核准都合用于玄色素瘤患者。鉴于抗CTLA-4和抗PD-1 / PD-L1抗體開释T细胞反响，它們對给定的肿瘤類型没有特异性。如今，有多種分歧的免疫查抄點剂被核准用于多種肿瘤的ICT醫治，包含肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、頭颈癌和乳腺癌等。

固然ICT為特定癌症患者的部門患者供给了长期的减缓，但大大都患者對ICT没有反响；對付具备较少免疫浸润的癌症而言，尤其如斯。别的，肿瘤微情况中的其他免疫按捺元件（在免疫和非免疫细胞上）可能致使對ICT的抗性。今朝，因為遭到潜伏组合数目、有限的患者群體的制约，加上咱們對肿瘤微情况中免疫调理收集的時空常識依然有限，针對更遍及癌症的免疫醫治组合临床實驗今朝仍受阻碍。為了開辟更有用、公道的免疫療法组合，咱們必需周全地领會免疫體系，和癌症醫治是若何影响着免疫體系。

特刊封面圖片意味着癌症免疫療法的最新希望，這是一場免疫细胞兵士击败癌细胞仇人的战役。

临床實驗中患者的體系免疫监測

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免疫细胞與多種生物路子互相感化，包含致癌旌旗燈号、表觀遗传旌旗燈号、神經體系、内排泄體系和微生物组；但是，這些分歧范畴之間的科學對话仍然有限——在肿瘤學范畴，今朝尚不清晰放射醫治、化療、手術或靶向醫治（如酪氨酸激酶按捺剂）将若何影响免疫反响。是以，咱們有需要應用工程和计较建模的方法将這些分歧的學科纳入统一個钻研情况中，以促成科學数据的交织滋養（cross-fertilization），進而引导下一代癌症免疫醫治藥物和临床實驗的開辟。

很多免疫按捺路子供给了潜伏的醫治靶點。但是，人們尚不清晰引导這些免疫按捺路子在分歧细胞亚群和器官生态位中時候和空間表达的機制。鉴于正在举行的大量临床實驗（此中很多已失败），咱們必要采纳“反向翻译法子”从患者身上得到纵向样本，并领會肿瘤微情况中不竭成长的免疫反响。對患者的醫治前和醫治中纵向活檢样本举行免疫阐發，可以供给有關特定患者行列步队中相干靶標變革的關頭信息。将临床成果與靶標表达接洽起来的联系關系性数据可以說明靶標的功效影响。然後，咱們可以在免疫功效正常的临床前模子中測试這些靶點，以引导将来临床實驗中公道的结合醫治计谋。

髓样细胞和其他免疫细胞亚群

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說明這些髓系谱系细胞（炎症和免疫按捺）在肿瘤免疫反响中的感化對付肯定某些患者對ICT無反响的缘由和肯定降服這類抵當的计谋相當首要。别的，必要细心比力小鼠模子和患者和分歧肿瘤生态位發生的数据，由于這些情况中存在分歧的骨髓细胞亚群，這终极将决议生物學和临床成果。

鉴于用于界說這些细胞亚群的標識表記標帜堆叠，利用 M1 和 M2 定名法来界說炎症性與免疫按捺性骨髓细胞過于简略。别的，由B细胞、巨噬细胞、树突状细胞和T细胞構成的三级淋凑趣構在多項钻研中已被證實與抗肿瘤反响相干，包含對玄色素瘤、肾细胞癌、赘瘤和膀胱癌患者的临床實驗。更好地领會驱動這些细胞-细胞互相感化的身分，将提高咱們影响這些细胞以促成肿瘤免疫的能力。

评估肿瘤微情况的技能

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開辟新技能，包含单细胞RNA測序和超高多重成像體系（C美白針,ODEX或PhenoCycler），以阐發免疫反响，對付說明免疫细胞群的變革相當首要——而這些變革也表征着機體對ICT的抗性或有反响。肯定界說免疫细胞亚群的遗传步伐、和這些细胞如安在肿瘤微情况中互相感化将是一項艰難的使命，這将必要大量的计较生物學事情来開辟用于阐發和整合多個数据集的新算法。来自纵向钻研的高维单细胞数据和空間阐發的遍及利用，和用于从天生的大型数据集中提取看法的改良计较法子，将是理解免疫反响调理的關頭。

對ICT作為一线醫治的檢測

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今朝FDA對ICT的大大都核准都處于轉移性，近来很少核准用于玄色素瘤、肾细胞癌和尿路上皮癌的新辅助醫治。在初期疾病阶段（比方在新辅助情况中（手術或化療前））醫治ICT患者有可能使T细胞碰到肿瘤抗原并發生抗原特异性影象T细胞反响，从而提高無病和总保存期。

咱們小组經由過程測试局部膀胱癌中的抗CTLA-4抗體療法举行了初次新辅助ICT實驗，并證實ICT可以在手術前平安地赐與。12 名患者中有3名存在彻底病理反响，是以可以将彻底病理反响的觀點作為新辅助實驗的潜伏临床终點。别的，得到肿瘤组织和血液样本使钻研可以或许肯定肿瘤组织和體轮回中的免疫藥效學感化，這凸起了一種新的T细胞靶標，称為引诱共刺激因子（ICOS）。

咱們的新辅助钻研還供给了開端的平安性数据，為几種實體瘤的浩繁新辅助临床實驗奠基了根本。在新辅助醫治中對ICT的长期免疫和临床反响也應使咱們可以或许斟酌對某些局部癌症類型举行器官保存（非手術醫治），進而扭轉糊口質量。

在近来一項针對错配修复缺點的局部晚期直肠癌患者的前瞻性2期新辅助抗PD-1抗體钻研中，12例患者呈現病理彻底减缓。患者在随访6個月後不必要化療、放療或手術。该實驗還夸大了展望性生物標記物的關頭感化，比方肿瘤的微卫星不不乱性状况，以使患痔瘡藥物,者選擇（patient selection）成為可能。

近来的回首性钻研還夸大了整合肿瘤特异性因子和免疫特异性標記物来展望對ICT反响的功效。比方，咱們肯定了两種新的潜伏標記物的组合——肿瘤细胞中的ARID1A基因突變和驱動肿瘤组织中三级淋凑趣構成长的免疫趋化因子CXCL13——用于選擇ICT患者。這一觀點必要在前瞻性钻研中获得驗證。

這些新辅助钻研供给了平安性数据，使ICT在局部疾病的环境下可以或许與手術相连系。但是，轉移性疾病的环境又是若何呢？大病變的“减瘤手術”连系ICT来醫治術後残剩的轉移性疾病，這是不是可行？大大都轉移性實體瘤患者不被認為是手術的候選人，即便手術與其他癌症醫治相连系也是如斯。但是，“减瘤手術”可能致使抗原開释，从而發生抗肿瘤免疫應對，出格是在ICT介入的环境下，這可能致使手術後残留的较小轉移性病變的革除。

固然，上述觀點必要一項钻研来评估手術和ICT在轉移性疾病情况中的平安性。若是肯定了轉移性疾病中手術和ICT结合醫治的平安性，那末咱們可以斟酌新的實驗来评估作為轉移性疾病患者一线醫治的有用性。

结语

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继手術、放療和化療/靶向醫治以後，作為癌症醫治的第四大支柱的ICT已取患了巨猛進冰霸杯,展。對付疾病初期和轉移性疾病而言，将ICT與传统癌症干涉干與辦法相连系的潜伏益處是不言而喻的。但是，虽然免疫療法明显有望為得了多種癌症的患者带来长期的治愈，但此愿景其實不必定能被包管實現。

本文提出的重點范畴形成為了一個框架，以改良和从底子上扭轉癌症免疫醫治确當前款式。咱們估计，經由過程對這些法子的體系利用，咱們對肿瘤生物學和免疫學的理解将更進一步——不但發生渐進式改良，也将可能促發冲破性的前進。

参考資料：

注：本文旨在先容醫學钻研希望，不克不及作為醫治方案参考。如需得到康健引导，请至正規病院就醫。