Science封面:基因泰克最新论文,發現癌症免疫治療新靶點ESCRT

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癌细胞长于回避灭亡，癌细胞回避细胞毒性T淋巴细胞（CTL）致命進犯的法子之一就是有用修复本身细胞膜的毁伤。

發明异样细胞（传染聚左旋乳酸,  病毒的细胞或肿瘤细胞）後，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）左右開弓，經由過程穿孔素（perforin）和颗粒酶（granzymes）将异样细胞归零，穿孔素和颗粒酶都是卵白質毒素，前者在异样细胞上打孔，後者穿過這些孔引诱异样细胞凋亡。

但是，癌细胞内长于回避细胞毒性T淋巴细胞（CTL）致命進犯，其法子之一就是有用修复本身细胞膜的毁伤，但此中的详细機制其實不清晰。

2022年4月22日，基因泰克公司（Genetech）的钻研职員在 Science 期刊颁發了題為：ESCRT-mediated membrane repair protects tumor-derived cells against T cell attack 的钻研论文。

该钻研發明并證明了ESCRT（内吞體分選轉運复合體）介导的细胞膜修复機制致使癌细胞回避细胞毒性T淋巴细胞（CTL）致命進犯，而按捺ESCRT通路可以或许促成CTL對癌细胞的杀伤，這為肿瘤免疫醫治提出了一種新的有潜力的醫治靶點。

钻研團队想要肯定细胞是不是具备庇護本身免受细胞毒性T淋巴细胞（CTL）進犯的内涵機制。内吞體分選轉運复合體（ESCRT）與细胞膜修复有關。

钻研團队将高辨别率成像数据與活细胞功效阐發连系，發明并證明癌细胞經由過程 ESCRT 卵白来回避细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的進犯，ESCRT（内吞體分選轉運复合體）多年前就止汗劑,被發明與细胞膜修复有關。

钻研團队發明，在穿孔素被開释後，ESCRT卵白會被切确招募到细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和癌细胞的接合位點，从而修复穿孔素在细胞膜上的打孔，這類修复機制可以延迟或阻拦杀伤性颗粒酶進入癌细胞，从而讓癌细胞回避灭亡。

钻研團队揣度，按捺ESCRT卵白介导的穿孔修复，有望使细胞毒性T淋巴细胞（CTL）更好地杀伤癌细胞。而以前也有钻研显示，长時候按捺ESCRT通路足以致使细胞灭亡。

是以，钻研團队利用了两種替换法子：一種是利用CRISPR基因编纂敲除ESCRT通路中的Chmp4b基因，一種是過表达ESCRT通路中的磷酸化酶VPS4的突變體。實行成果显示，這两種法子都能阻拦ESCRT修复癌细胞膜中穿孔素的打孔，从而增长這些癌细胞被细胞毒性T淋巴细胞（CTL）杀伤的敏降血糖藥,感性。

如動圖所示，一個杀伤性T细胞（赤色）介入并捣毁一個庞大的卵巢癌细胞（绿色），癌细胞中从T细胞附着部位發出的红波表白T细胞開释了粉碎细胞膜的穿孔素和颗粒酶

基因泰克肿瘤學钻研副总裁 Ira Mellman 博士

该钻研的通信作者、基因泰克肿瘤學钻研副总裁 Ira Mellma鞋子清潔膏,n 博士暗示：這項钻研表白，癌细胞利用一種廣泛的膜修复機制来庇護本身免受免疫體系進犯，這既是料想以外又在料想當中。从進化上讲，這可能有助于康健细胞避免不需要的或不測的误杀，但在癌症中，這可以部門诠释癌细胞對免疫療法的固有抵當力。领會息争决這一機制将有助于開辟更有用的癌thermage FLX,症免疫療法。

总的来讲，该钻研揭露了E治療鼻塞,SCRT介导的细胞膜修复是一種首要的且以前未被存眷的癌细胞逃逸免疫體系杀伤的方法。在该钻研中，按捺ESCRT通路可以或许显著提高细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的杀伤效力。這提醒了咱們，ESCRT通路是一個有價值的癌症醫治靶點。Ira Mellman 博士暗示，接下来将在功效上解析ESCRT复合體，以進一步肯定醫治靶點。

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