张锋最新 Nature 論文:革新癌症治療!全新蛋白质递送系统来了

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2023年3月29日，CRISPR基因编纂前驱张锋傳授及其團隊在 Natrue 期刊颁發了题為：Progra妹妹able protein delivery with a bacterial contractile injection system 的钻研論文。

在這項最新钻研中，张锋團隊經由過程AlphaFold辅助卵白质設計開辟了一種卵白质递送體治療滑膜炎，系——革新、操纵怪异的细菌“打针器”将卵白质打针到人类细胞中。這個递送體系有望成為下一代癌症精准醫治的技能。

實在看到這個定向递送，笔者的第一反响是跟抗體藥物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）很类似。ADC藥物的道理是：以单抗為载體将小份子细胞毒性藥物為靶向方法定向運输至方针肿瘤细胞内阐扬抗肿瘤的感化。ADC 类藥物包括三種组分[1]：

ADC藥物布局

1. 高特异性和高親和力的抗體（细胞毒藥物引导體系）；

2. 高不乱性的毗连頭（抗體和藥物之間的桥梁，节制癌细胞内藥物的開释）；

3. 高效的小份子细胞毒藥物（推毁癌细胞的弹頭）。

抱负的ADC藥物可以在血液轮回中连结不乱，正确地到达醫治靶點，并终极在靶點（如癌细胞）四周開释细胞毒性藥物起到杀伤癌细胞的感化。

注重，這里的ADC藥物所携带的毒性藥物只能是放在的癌细胞四周。而张锋團隊的這套體系可以做到甚麼水平呢？

可以将毒性藥物/卵白直接打针進癌细胞内部！！！

不克不及说是降维冲击，但简直将精准醫治的尺度晋升了最少一個level。

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简略先容一下這個體系的道理：

共生细菌可使用约莫 100 纳米长的打针器状呆板将卵白质打针到宿主细胞中，這些呆板称為细胞外紧缩打针體系（eCIS）。先前的钻研已證實，這类感化可以杀死虫豸和小鼠细胞，但尚未發明可以可以感化今彩539號碼,于人體细胞。

PVC（一種eCIS）的布局及其感化進程

张锋團隊的假想是：經由過程從新設計打针状呆板的尾部纤维，目标是将卵白质递送到人體细胞。
瑜伽繩,
Alphafold在這里显示出了壮大的用处，之前钻研职員還得辛辛劳苦去一個個解受體卵白布局，然後再来設計连系卵白。效力比力低，本錢也高。但如今Alphafold只要有氨基酸序列（或基因序列），便可以展望卵白布局，并帮忙設計。

這就象征着，针對分歧的细胞和受體，均可以睡眠保健食品,用Alphafold来設計對應的eCIS尾部纤维。以是，理論上只要Alphafold展望够精准，那所有的细胞均可以用這套體系来實現卵白/藥物递送。

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吹了半天，還得看看数据若何。

张锋團隊選用的實验工具是EGFR阳性的人體肺癌细胞。

肺癌是我國肿瘤致死率最高的癌種，每一年我國死于肺癌的人数為70-80万。而非小细胞肺癌（NSCLC）盘踞所有肺癌的80%，约75%的患者發明時已处于中晚期，五年保存率很低。在亚洲人中，EGFR突變的肺癌产生几率為40-50%，與此相對于應白人只有10%。

上来就试這类大靶點，野心不問可知。直接看成果：左圖是比照，递送體系不含有针對EGFR受體的特定布局；右圖是實行组，加了响應的布局[2]。

可以看到，在EGFR高表达的肺癌细胞中，递送體系的浓度大要只必要20-30 ng/uL便可以将癌细胞几近全数杀死，效力靠近100%。

作為比拟，咱们可以来看下ADC藥物對EGFR阳性的肺癌细胞按捺结果。以下圖所示[3]，97m是一治療汗皰疹,個四價雙互补位抗EGFR的ADC藥物。在EGFR未突變的肺癌细胞中，ADC藥物和西妥昔单抗结果差未几；若是是EGFR阳性（有突變）细胞，ADC藥物的结果较着好過西妥昔单抗。

MFI: Mean fluorescence intensity

固然不是頭仇家實验，但把ADC藥物和张锋團隊這個新開辟的定向體系简略一比拟，就可以看到：

ADC藥物杀死癌细胞必要的浓度较高，這就會致使後续的副感化很强；

ADC藥物做不到100%按捺癌细胞。

总结

1）這個卵白递送體系可以将毒性藥物/卵白直接打针進癌细胞内部，将癌症精准醫治的尺度提高了一個level；

2）在Alphafold加持下，该技能有望靶向所有種类的细胞；

3）比拟于ADC藥物，该技能杀死EGFR阳性肺癌细胞的结果更好，且副感化也更低。

参考

^Fu Z,Li S,Han S,et al.Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy.[J].Signal Transduct Target Ther,2022.

^Kreitz, J., Friedrich, M.J., Guru, A. et al. Progra妹妹able protein delivery with a bacterial contractile injection system. Nature (2023).

^Fan, J., Zhuang, X., Yang, X. et al. A multivalent biparatopic EGFR-targeting nanobody drug conjugate displays potent anticancer activity in solid tumor models. Sig Transduct Target Ther 6, 320 (2021).