《自然评論》重磅综述:一文读懂胃癌治療現在和未来!

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胃癌和胃食管毗連癌，一向都是癌症“杀手榜”上排名靠前的凶徒，據世卫组织2020年版全世界癌症统计陈述（GLOBOCAN）估算，全世界每一年新發胃癌到达108.9万例，因胃癌灭亡76.9万人，两項数字别离在癌症中排名第五和第四。

而东亚的我國、日本和韩國，仍是世界级的胃癌多發國度，奇点糕估量不少人都听過身旁有人被胃癌夺命，以是這些年来，奇点糕也是對胃癌的醫治成长動向非分特别存眷，但值得歡快的好動静，其實仍是太少了。

特别是對“铜豌豆”一般难治的晚期胃癌，這些年来获得必定战果的，也就是抗HER2的单抗类靶向藥和免疫醫治，但临床获益也比力有限。所所以時辰從原点動身，回首一下胃癌醫治這些年来的成长之路，总结总结履历教训了。

近期在《天然评論·胃肠病學和肝病學》（Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology）期刊上，三位西班牙學者就發文周全清点了胃癌的份子分型、現有精准醫治藥物，和范畴内大量的II/Inba即時比分,II期临床钻研摸索[1]，很值得一看哦。

論文首页截圖

胃癌特色简述

按照胃癌的病發部位，可以将胃癌分為贲門癌和非贲門癌，两类胃癌在病發伤害身分上存在差别：贲門癌可能呈“两重病因”，即幽門螺杆菌（Hp）傳染和肥胖、胃食管反流病等身分同時介入，在病因學上雷同胃食管毗連癌；而產生于胃下部的非贲門癌，常常与Hp傳染、抽烟、喝酒、高盐饮食等多種伤害身分有關。

從風行病學变革趋向来看，比年来非贲門癌的病發率在一些國度呈降低趋向，這可能归功于Hp傳染防治和食品贮存技能的提高，但發財國度却呈現了贲門癌和胃食管毗連癌的病發率上升，可能与糊口方法层面的扭轉有關。

值得警戒的是，病發春秋≤50岁的早發型胃癌，在一些國度正逐步昂首，而早發型胃癌可能与本身免疫性胃炎、抗生素及抑酸藥滥用致使的肠道微生物失调有關，别的另有遗傳层面的影响。

总体而言，晚期胃癌（含胃食管毗連癌）還是预後最差的癌症之一，患者5年保存率唯一约6%，經由過程有用的体系性藥物醫治，特别是精准靶向和免疫醫治改良患者保存是當務之急。而谈到精准醫治，就得從胃癌的基因和份子特性谈起。

胃癌的份子特性

201玄關門款式，2年起頭有钻研揭露，约40%的胃癌存在EGFR、HER2等受体酪氨酸激酶表达，動員了初期的靶向醫治摸索；随後在2014年，癌症基因组圖谱（TCGA）規划進一步描写了胃癌份子特性，并提出胃癌的四個份子亚型，即：EB病毒阳性型（EBV）、微卫星不不乱型（MSI）、基因组不乱型（GS）、染色体不不乱型（CIN）[2]。

TCGA提出的胃癌份子分型特色汇总

TCGA提出的胃癌份子分型中，EBV型和MSI型患者術後预後相對于较好，CIN型可從辅助化療中顯著获益，一部門MSI型患者還合适利用免疫查抄点按捺剂（ICIs），而GS型患者预後最差[3]，後续钻研證明這一份子分型，可能也合用于胃食管毗連癌（雷同CIN型）。

固然未在临床遍及利用，但TCGA份子分型提出的胃癌异质性（患者間/肿瘤内异质性），也许能诠释很多胃癌關頭临床钻研的败北，由于它們没有效份子特性挑選患者。而与其它實体瘤雷同，胃癌原發灶和轉移灶、醫治前和醫治後，也存在份子特性的差别，Hp傳染和肠道微生物對胃癌份子特性的影响也亟待明白。

胃癌精准醫治——艰巨的摸索之路

既往胃癌的藥物醫治天然因此化療為主，在围術期化療和晚期迁就性化療中，挑大梁的都是铂类藥物（奥沙利铂、顺铂）和氟嘧啶类藥物（氟尿嘧啶、卡培他滨），比年来又多了本文開首提到的抗HER2单抗（曲妥珠单抗）和PD-1/L1按捺剂們。

但整体而言，今朝的胃癌藥物醫治倒真算不上精准醫治，這也不是科學家和大夫們不尽力，其實是由于曩昔有太多临床II/III期钻研以失败了结，不外比年来精准醫治也有一些可喜的希望，如下就依照精准醫治藥物的类型来逐一清点吧。

HER2靶向醫治

2010年曲妥珠单抗+化療方案關頭临床III期钻研TOGA获得樂成，在一線醫治中顯著耽误了HER2阳性晚期胃癌患者的总保存期（OS，13.8個月 vs. 11.1個月，HR=0.74，P=0.0046），标記着晚期胃癌醫治有了第一個靶向藥物。

但尔後其它靶向HER2的大份子单抗（如帕妥珠单抗）、小份子酪氨酸激酶按捺剂（TKI，如拉帕替尼）和抗体偶联藥物（T-DM1），却接連在關頭临床钻研中败北，都没能樂成耽误晚期患者（一線或二線醫治）的OS，制约這些藥物临床获益的，除靶向醫治必定遭受的耐藥，還多是患者肿瘤内HER2表达的异质性。

TOGA钻研及其它失败的HER2阳性胃癌一線醫治钻研数據

直到新一代抗体偶联藥物T-DXd呈現，才冲破了HER2咳嗽咳不停,靶向醫治只有曲妥珠单抗“独苗”的困局，基于DESTINY-Gastric01钻研的OS顯著获益[4]，T-DXd已在泰西获批晚期三線醫治，且利用另有望继续前移，用于二線甚至一線醫治。

值得存眷的HER2靶点新藥另有小份子TKI Tucatinib、HER2雙特异性抗体Zanidatamab等，另有钻研在含曲妥珠单抗方案的根本上，结合免疫醫治或抗血管天生类靶向藥，比方已陈述客觀减缓率阳性成果的KEYNOTE-811钻研[5]等，新型藥物和立异结合方案可否樂成醫治HER2低表达患者，也是當前的存眷核心。

此外，曲妥珠单抗±帕妥珠单抗+化療的结合方案，還在摸索局部晚期胃癌的新辅助醫治，并陈述了可觀的临床II期钻研成果，患者病理學彻底减缓（pCR）率可达35%，無病保存期（DFS）也表示优异[6]，今朝临床钻研已推動到III期阶段。

正在举行中的部門HER2阳性胃癌/胃食管毗連癌首要临床钻研

免疫醫治

TCGA胃癌份子分型已提醒，一部門胃癌患者多是ICIs醫治的抱负人群，是以PD-1/L1按捺剂們很早就踏上了征途，從2017年陈述阳性成果的ATTRACTION-2钻研（纳武利尤单抗三線醫治）起頭，临床钻研取患了很多首要功效。

基于CheckMate-64九、ORIENT-16两項關頭临床III期钻研成果[7-8]，PD-1按捺剂结合含铂化療（FOLFOX/XELOX），已成為國表里临床指南举薦的HER2阴性晚期胃癌一線醫治尺度方案，但重要获益的是PD-L1表达CPS≥5的患者，PD-L1低表达患者获益尚不明白；别的MSI-H/dMMR患者也可测驗考试免疫单藥醫治。

含ICIs的结合醫治方案也是當前的首要摸索标的目的，不外除KEYNOTE-811钻研外功效還未几。别的另有大量钻研摸索以避免疫醫治作為新辅助/辅助醫治，但在辅助醫治的临床III期CheckMate-577钻研（食管癌+胃食管毗連癌）中，胃食管毗連癌患者亚组并没有顯著DFS获益[9]，看来免疫新辅助/辅助醫治也不是一挥而就。

抗血管天生类藥物

胃癌细胞常常存在较高的血管内皮發展因子（VEGF）表达，且可以或许排泄促血管天生的细胞因子，為抗血管天生类靶向藥的利用供给了理論根據，不外今朝國表里唯一雷莫西尤单抗、阿帕替尼等寥寥几種藥物获得临床钻研樂成，获批晚期二線/三線醫治顺應證，但保存获益至關有限，也缺乏精准引导用藥的Biomarker。

其它靶点的醫治摸索

在上述几类精准醫治藥物之外，胃癌靶向醫治的既往摸索便可以说是斑斑血泪史了，像针對EGFR、MET靶点的单抗类靶向藥或小份子TKI，都在一線醫治的關頭临床III期钻研中败北，PARP按捺剂奥拉帕利、靶向mTOR通路的依维莫司，也都没能樂成拿下二線醫治顺應證。

比拟這些“旧”醫治靶点，比年来一些针對胃癌醫治新靶点，比方成纤维细胞發展因子受体2（FGFR2）、Claudin 18.2的立异醫治藥物，已陈述了可喜的開端療效，比方靶向FGFR2b的First-in-clas止痛噴霧,s单抗Bemarituzumab，就在一線醫治的II期钻研中顯著耽误了患者中位PFS和OS[10]，今朝已推動光临床III期钻研阶段。

并且FGFR二、Claudin 18.2等靶点的在研新藥，都是分歧类型齐頭并進，靶向FGFR2的有大份子单抗也有小份子泛FGFR-TKI，Claudin 18.2更是集齐了单抗、雙特异性抗体、抗体偶联藥物甚至以CAR-T為代表的细胞療法，就看谁能脱颖而出了。

正在举行的FGFR二、Claudin 18.2和PARP靶点醫治胃癌临床钻研

胃癌精准醫治的将来摸索标的目的

若是说将来的胃癌临床钻研，應當從既往的大量失败钻研中吸收甚麼教训，那末“用生物标記物選擇患者”绝對要被刻到每份設計中，此外還需器重胃癌较强的患者异质性。而因為胃癌病發中位春秋较大（靠近65岁），患者廣泛因癌症相干症状身体较為衰弱，钻研中也應器重對患者的動态监测和個别化照护。

胃癌的部門凸起特性及其對精准醫治组成的挑战

而在醫治计谋方面，固然今朝可用的胃癌精准醫治藥物其實不多，但跟着针對新靶点的立异藥物功效井喷，将来胃癌醫治也有望像非小细胞肺癌同样，周全進入由精准檢测引导的精准醫治期間，學界已在测驗考试展開篮子實驗，基于胃癌患者特定突变环境或基因组特性举薦醫治方案，并继续寻觅胃癌中的罕有突变[11-12]。

总结

在癌症醫治的新期間，绝不克不及将胃癌再视為一種“单一的疾病”，必要按照肿瘤组织學类型、份子特性等身分對患者举行分类，并采纳响應的精准醫治计谋，将来更應在确诊時就完美份子和基因檢测，充實评估患者的肿瘤時空异质性，真正實現個别化醫治胃癌，改良患者的保存期和糊口质量。

参考文献：

[1]Alsina M, Arrazubi V, Diez M, et al. Current developments in gastric cancer: from molecular profiling to treatment strategy[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2022.

[2]Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma[J]. Nature, 2014, 513(7517): 202-209.

[3]Sohn B H, Hwang J E, Jang H J, et al. Clinical significance of four molecular subtypes of gastric cancer identified by the cancer genome atlas project[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(15): 4441-4449.

[4]Shitara K, Bang Y J, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive gastric cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(25): 2419-2430.

[5]Janjigian Y Y, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer[J]. Nature, 2021, 600(7890): 727-730.

[6]Hofheinz R D, Merx K, Haag G M, et al. FLOT versus FLOT/Trastuzumab/Pertuzumab perioperative therapy of human epidermal growth factor receptor 2–positive resectable esophagogastric adenocarcinoma: a randomized phase II trial of the AIO EGA study group[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(32): 3750-3761.

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[8]Xu J, Jiang H, Pan Y, et al. LBA53 Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (ORIENT-16): First results of a randomized, double-blind, phase III study[J]. Annals of Oncology, 2021, 32(Supplement 5): S1331.

[9]Kelly R J, Ajani J A, Kuzdzal J, et al. Adjuvant nivolum韓國保濕棒,ab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(13): 1191-1203.

[10]Wainberg Z A, Enzinger P C, Kang Y K, et al. Bemarituzumab in patients with FGFR2b-selected gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FIGHT): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2022, 23(11): 1430-1440.

[11]Catenacci D V T, Moya S, Lomnicki S, et al. Personalized Antibodies for Gastroesophageal Adenocarcinoma (PANGEA): A Phase II Study Evaluating an Individualized Treatment Strategy for Metastatic DiseasePersonalized Antibodies for Gastroesophageal Adenocarcinoma[J]. Cancer Discovery, 2021, 11(2): 308-325.

[12]Nakamura Y, Taniguchi H, Ikeda M, et al. Clinical utility of circulating tumor DNA sequencing in advanced gastrointestinal cancer: SCRUM-Japan GI-SCREEN and GOZILA studies[J]. Nature Medicine, 2020, 26(12): 1859-1864.