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自曲妥珠单抗問世以来，抗HER2醫治手腕不竭更新变化，從最起頭的单克隆抗体到小份子酪氨酸激酶按捺剂（TKI），再到現在热点的抗体偶联藥物（ADC），HER2阳性晚期乳腺癌的用藥選擇日渐增多。但是，若何做好HER2阳性晚期乳腺癌的排兵排阵，選擇更得當有用的醫治方案成了临床大夫面對的新問题。本期醫脉通主理的名咖會客堂有幸约请到廣东省中病院陈前军傳授主持，中山大學肿瘤防治中間袁中玉傳授、陸军军醫大學西南病院齐晓伟傳授和四川大學華西病院邹立群傳授接管访谈，一块兒連系临床實践，解读分享相干钻研希望，共话HER2阳性晚期乳腺癌醫治结構。
Q1：曲帕雙靶的問世扭轉了HER2阳性乳腺癌患者的保存近况，CLEOPATRA钻研¹成果促使曲帕雙靶成為HER2大溪通馬桶,阳性乳腺癌晚期一線的尺度醫治，而比年来，乳腺癌范畴小份子TKI藥物的研發脚步也不竭加速。请您分享一下近来HER2阳性乳腺癌晚期一線醫治钻研希望都有哪些，并谈谈您對這些钻研成果的見解？
袁中玉傳授：CLEOPATRA钻研¹确切奠基了曲帕雙靶在HER2阳性乳腺癌一線醫治的基石职位地方，该方案也是以被國表里指南所举薦。比年来，小份子TKI、ADC等藥物不竭出現，给HER2阳性乳腺癌的醫治带来更多選擇。本年ESMO大會陈述的PHILA钻研²与CLEOPATRA钻研¹的設計类似。PHILA钻研²中590例HER2阳性轉移性乳腺癌患者随機接管曲妥珠单抗结合多西他赛（HT）或HT+吡咯替尼一線醫治，成果顯示，钻研者评估的吡咯替尼组和比照组的中位無希望保存期（mPFS）别离為24.3個月 vs 10.4個月；自力审查委員會评估的比照组mPFS与钻研者评估成果不异，但吡咯替尼组mPFS為33個月，较钻研者评估成果耽误约8個月。這是第二項在HER2阳性轉移性乳腺癌中證實两重抗HER2一線醫治可带来PFS获益的III期钻研。不外對付這項钻研，我有如下几個方面的思虑：①钻研随访時候较短，中位随访15個月，而陈述中mPFS為24.3個月，提醒数據成熟度不敷。②两组中影响预後的身分不服衡，如内脏轉移、肝轉移及無醫治間期（TFI）较短等。③自力审查委員會评估的吡咯替尼组mPFS数據為33個月，与钻研者评估数據差距较大，斟酌是不是存在评估偏差等缘由。④≥3级醫治相干腹泻產生率高达46.5%，可能违反了晚期乳腺癌患者糊口质量改良的原则。以是，曲帕雙靶结合多西他赛（THP）還是HER2阳性晚期乳腺癌的一線尺度方案，而PHILA钻研方案可能為患者供给了更多的選擇。正如ESMO主席Kim傳授所说，當帕妥珠单抗不成及或患者無力付出時，TKI结合曲妥珠单抗的雙靶醫治或是一種選擇。
圖1 PHILA钻研PFS数據
圖2 PHILA钻研醫治相干不良事務
陈前军傳授：HER2阳性晚期乳腺癌患者不成治愈，醫治進程中應把改良患者糊口质量放在首位，其次是耽误患者保存時候，這是晚期乳腺癌醫治的焦点精力。别的，袁傳授说起PHILA钻研随访時候较短，将来可否轉化為总保存期（OS）获益也值得存眷。请問齐晓伟傳授，若一項钻研既获得PFS顯著获益，又得到OS优效性数據，這會對您的临床實践發生影响嗎？
齐晓伟傳授：HER2阳性晚期乳腺癌的醫治起首要分身療效与平安性。在療效方面，除PFS，也要存眷OS，若藥物能同時获得PFS和OS的顯著改良，必定會鞭策临床實践和临床指南的扭轉，也會成為咱們临床實践中的优選方案。今朝HER2阳性晚期乳腺癌的一線醫治依然因此CLEOPATRA钻研¹带来的曲帕雙靶為主，其分身了PFS和OS的两重获益，是以在一線醫治中的尺度职位地方不成撼動。正如袁傳授所述，PHILA钻研²将来有可能為患者供给新的醫治计谋，但現有的钻研数據還不敷完美，以是今朝咱們依然首選曲帕雙靶举行醫治。
陈前军傳授：晚期乳腺癌OS的影响身分有不少，若PFS获益可以或许轉化為OS耽误，则會带来锦上添花的醫治方案，必定會得光临床大夫的器重。两位專家也都谈到，對付HER2阳性晚期乳腺癌的醫治要分身療效和平安性，曲帕雙靶還是今朝一線醫治的尺度方案。以袁中玉傳授團队展開的SYSUCC-002钻研³為布景，请邹立群傳授谈谈，您在三阳性乳腺癌醫治中，曲帕雙靶的朋友選擇是不是會更偏向于内排泄醫治？
邹立群傳授：袁中玉傳授展開的SYSUCC-002钻研³确切對临床實践具备首要意义。可是就今朝而言，HER2阳性晚期乳腺癌相干钻研中真正能带来OS获益的仍是靶向结合化療，即便對付三阳性乳腺癌，一線醫治證據最充實的仍然曲直帕雙靶结合紫杉类藥物方案。至于内排泄醫治方案的選擇，可能必要斟酌患者春秋、总体肿瘤负荷和激素受体表达等环境。SYSUCC-002钻研³對付入组患者的雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达有必定请求，以是患者可能會從靶向结合内排泄醫治中获益，但如许的数據實在其實不充實。以是在临床實践中，咱們更多斟酌将曲帕雙靶结合紫杉类藥物作為三阳性乳腺癌一線醫治的尺度方案。
陈前军傳授：傳统的内排泄醫治包含他莫昔芬、芬芳化酶按捺剂（AI）及氟维司群等，但如今内排泄醫治已然跨入了新期間，還可能触及到CDK4/6按捺剂。在monarchHER钻研⁴中，CDK4/6按捺剂结合曲妥珠单抗与内排泄醫治不但取患了PFS获益，OS数據也不错。起首有请袁中玉傳授谈谈您對临床钻研中OS数據的見解，和連系monarchHER钻研⁴成果，请您谈谈這些钻研是不是會影响您對付内排泄醫治的决议计划？
袁中玉傳授：PFS随访本錢小，能在较短的時候内觀测到成果，几近已成為所有晚期乳腺癌临床钻研的重要指标。相對于而言，OS随访時候长，且影响身分也更多。是以，大大都钻研可能城市利用PFS作為重要终点，而将OS作為次要终点举行阐發。整体而言，曲帕雙靶结合化療醫治HER2阳性乳腺癌的临床数據既成熟又可觀，不外如下几種环境可以斟酌内排泄醫治结合雙靶或单靶醫治：①三阳性乳腺癌患者先利用THP方案，後续可斟酌曲帕雙靶结合内排泄保持醫治；②激素受体高表达、不肯意接管化療或体质相對于较差的患者，可以斟酌结合内排泄醫治；③對付肿瘤负荷不大、無病間期（DFI）较长的患者，内排泄醫治也是可選方案。
陈前军傳授：SYSUCC-002钻研³對部門三阳性乳腺癌患者的一線补救醫治计谋發生了倾覆性的影响，也為患者的保持醫治供给了很好的循證醫學證據支持。但今朝临床上仍一致認為曲帕雙靶结合化療是HER2阳性乳腺癌的一線尺度醫治。對付部門合适前提的患者和晚期患者的保持醫治，结合内排泄醫治或是一個不错的選擇。
Q2：基于DESTINY-Breast03钻研⁵成果，NCCN指南举薦T-DXd作為HER2阳性乳腺癌晚期二線优選方案，T-DM1為可選方案，但今朝T-DXd在海内仍不成及，且海内指南举薦二線用藥為T-DM1和吡咯替尼，對此您是若何對待的，和您有哪些二線藥物選擇履历？
邹立群傳授：關于HER2阳性乳腺癌的二線醫治，DESTINY-Breast03钻研⁵将T-DXd与T-DM1做了頭仇家比力，钻研成果顯示T-DXd组患者的疾病希望危害低落了72%，是以NCCN指南及ESMO指南将T-DXd作為优先举薦，T-DM1作為可選方案。但台北外送茶,回觀海内临床實際，T-DXd的临床可及性相對于较低。T-DM1基于EMILIA钻研⁶⁻⁷中顯著的PFS（9.6個月 vs. 6.4個月，HR=0.65，P<0.001）和OS（30.9個月 vs. 25.1個月，HR=0.68，P<0.001）获益，被核准用于HER2阳性晚期乳腺癌的二線醫治。目前T-DM1在海内已有丰硕的利用履历，且来岁有望被纳入中國醫保，以是在中國患者中T-DM1仍然有着举足轻重的职位地方。小份子TKI类藥物在中國粹者的临床钻研中也取患了优秀的成就，写入了CSCO及CBCS相干指南，為临床供给了更多選擇。不外，临床實践中需出格注重吡咯替尼等TKI藥物的毒性問题。整体而言，在藥物可及的环境下，從临床数據来看，T-DXd是优選藥物；若T-DXd不成實時，T-DM1和TKI类藥物都是HER2阳性乳腺癌二線醫治的可選方案。若是患者不克不及耐受腹泻、手足综合征等不良反响，T-DM1是很是好的選擇，不外也要注重T-DM1相干血小板降低危害。以是，在現實临床利用中必要详细問题详细阐發，按照患者的現實环境决议响應的醫治方案。
圖3 DESTINY-Breast03钻研 PFS数據
圖4 EMILIA钻研OS数據
陈前军傳授：DESTINY-Breast03钻研⁵确切為T-DXd供给了优秀的循證證據，但中國临床實践仍然没法离開經濟身分。以是T-DM1一旦被纳入醫保，将来多是中國临床的优選方案。今朝T-DM1与吡咯替尼并未展開頭仇家钻研，但有些收集Meta阐發可能會對二者的療效举行比力，请問齐晓伟傳授，這类收集Meta阐發的成果對临床實践會發生影响嗎？
齐晓伟傳授：收集Meta阐發更可能是基于已颁布的有限的数據举行間接比拟，證據级别较低，以是對临床實践的影响较弱。在藥物選擇方面，除邹傳授提到的藥物可及性及平安性問题，我另有些其他方面的思虑，如上風获益人群及耐藥機制等。新辅助范畴的钻研發明，PIK3CA突变可能与大份子抗体类及小份子TKI藥物的耐藥存在瓜葛，但ADC藥物不依靠于HER2下流通路或胞内通路，只是借助于HER2胞外段的靶向辨認将化療藥物导入耐藥细胞中阐扬感化。以是，對付PIK3CA突变的患者，ADC藥物可能依然有用，并且不管是在T-DM1仍是T-DXd相干钻研数據中，PI3K通路突变其實不影响ADC藥物的療效。是以，對付呈現耐藥的HER2阳性晚期乳腺癌患者，若能經由過程基因檢测發明存在PIK3CA突变，我可能更偏向于選擇ADC藥物举行醫治，而非TKI藥物。
陈前军傳授：齐晓伟傳授提到了PI3K通路突变後精准醫治的問题，咱們晓得PI3K通路突变或P95卵白表达均可能潜伏影响抗HER2藥物的療效。请問袁中玉傳授，您是不是會斟酌在二線及後線醫治中利用基因檢测手腕？若利用，基因檢测在您的决议计划中饰演的脚色有多大？
袁中玉傳授：齐晓伟傳授提到的基于基因檢测成果制订醫治计谋确切有助于乳腺癌的临床醫治迈向更精准的一步。不外就咱們病院而言，因為檢测手腕有限，临床實践中還没有依照這方面的檢测成果举行精准醫治。
陈前军傳授：斟酌到當前基因檢测技能尺度化和可及性問题，今朝海内临床實践中還没有能普及基因檢测引导临床實践，但這也是将来的成长标的目的。關于二線醫治的選擇，DESTINY-Breast03钻研⁵的优秀数據确切會影响临床實践，但在現實临床中經濟身分是不成或缺的一环。T-DM1与吡咯替尼之間未举行頭仇家钻研，間接的Meta阐發数據成果對临床决议计划不起决议性感化。是以，當T-DM1与吡咯替尼同处于經濟可及的环境下，二者的毒副反响問题是临床决议计划存眷的重点。
Q3：乳腺癌相较于其他癌種来讲具有较好的保存，在晚期阶段，多線醫治的患者也占到至關大的比例，今朝國表里指南對付後線的醫治给出了多種举薦方案予以大夫個性化選擇。在您的临床實践中，對付HER2阳性乳腺癌患者的三線及以上醫治選擇，您是若何考量的？
齐晓伟傳授：實在多線醫治患者已利用過不少的藥物，面临這类环境咱們起首會斟酌為其夺取加入临床钻研的機遇，如新型ADC藥物相干钻研。若患者意愿不较着，则連系現有前提制订醫治决议计划。再次启用大份子藥物，然後结合患者既往未利用過的TKI类藥物是今朝經常使用的方法。至于化療藥物利用与否，必要連系患者肿瘤负荷水平和患者本身感觉举行综合果断。好比三阳性乳腺癌患者的肿瘤负荷希望水平不大或轉移部位伤害水平相對于较低時，可以斟酌利用内排泄醫治结合靶向醫治；若患者肿瘤负荷比力重，则會按照患者环境利用既往未利用過的化療藥物，再结合靶向藥物举行醫治。
陈前军傳授：请問邹立群傳授，對付三線及以上的特别人群，如三阳性乳腺癌患者，您是不是會斟酌monarcHER钻研⁴中的醫治计谋？
邹立群傳授：我會斟酌。靶向醫治结合化療是HER2阳性乳腺癌的一線尺度方案，這一样合用于三阳性乳腺癌。不外在後線醫治中，CDK4/6按捺剂的療效仍是值得期盼的。以是，對付後線醫治阶段的三阳性乳腺癌，咱們會斟酌利用CDK4/6按捺剂结合靶向和内排泄醫治。至于靶向藥物的選擇，因雙靶比拟单靶并未增长過量的不良反响，若患者不存在經濟問题，则偏向于利用雙靶结合CDK4/6按捺剂和内排泄醫治；若患者經濟压力较大，则斟酌曲妥珠单抗单靶结合CDK4/6按捺剂和内排泄醫治。
陈前军傳授：在HER2阳性乳腺癌的後線醫治中，抗HER2大份子单抗醫治必定要連结。除曲帕雙靶外，抗HER2单抗還包含Fc段改構藥物。有请袁中玉傳授谈谈，您在乳腺癌的後線醫治中，是不是會選擇Fc段改構藥物或其他生物雷同藥？
袁中玉傳授：跟着醫治手腕日趋丰硕，後線醫治從本来的支撑醫治逐步变化為按照大夫果断举行醫治的模式。今朝的Fc段改構藥物包含马吉妥昔单抗和伊尼妥单抗等，不外這些藥物在後線醫治中并未表示出出格优秀的療效。反而DESTINY-Breast01钻研⁸中T-DXd取患了不错的成就，患者中位PFS到达16.4個月，客觀减缓率（ORR）為60.9%。無独占偶，T-DM1在TH3RESA钻研⁹⁻¹⁰中的表示一样使人欣喜。与大夫選擇的方案比拟，T-DM1组患者的中位PFS顯著耽误（6.2個月 vs 3.3個月，HR=0.528，P<0.001），疾病希望危害降低57%，中位OS绝對耽误6.9個月（22.7個月 vs. 15.8個月，HR=0.68，P<0.001）。但整体而言，越到後線循證醫學證據饰演的感化愈来愈弱，并且患者的体质也愈来愈差，所今後線的醫治计谋但愿能連系患者意愿，综合斟酌醫治获益、毒性、經濟身分和循證證據举行制订。
圖5 TH3RESA钻研OS数據
Q4：HER2阳性乳腺癌患者脑轉移產生危害较高，您認為脑轉移患者的醫治必要出格注重的事項是甚麼？您有哪些贵重的醫治履历与大師分享？
邹立群傳授：當患者颅外病灶節制得较為抱负而颅内病灶呈現希望激發症状時，可以斟酌增长局部醫治，但不扭轉患者的全身醫治计谋。咱們晓得，小份子TKI藥物可以透過血脑屏蔽，但分歧TKI藥物透過血脑屏蔽的能力分歧，現實透過比例也尚待讲求。以是，针對此类患者，局部醫治是很是首要的醫治手腕，如伶仃性病灶斟酌手術或立体定向放射醫治（SBRT）等。若患者為多灶性脑轉移，可斟酌全脑放療。
袁中玉傳授：若是患者没有其他颅外病灶，只有脑轉移且呈現脑部症状，咱們起首會存眷脑轉移病灶的数目。若為单個可切除病灶，局部醫治是优選方案，如手術醫治。手術醫治可觉得這種患者带来较长的無病保存期，乃至可达久长的無病保存。若患者脑轉移病灶数目较多而不成手術時，可以選擇放療结合体系醫治举行处置。
陈前军傳授：邹立群傳授和袁中玉傳授提出的分类干涉干与计谋值得大師鉴戒与思虑，此中针對伶仃性脑轉移患者采纳踊跃局部干涉干与的概念十分首要。對付脑轉移患者体系醫治藥物的選擇，今朝缺乏充實的證據支撑，現有共鸣依然举薦@利%Cr321%用大份%59394%子@单抗而非小份子藥物。请問齐晓伟傳授，若患者同時呈現体系性疾病和中枢神經体系疾病的希望，您在临床决议计划方面會有怎麼的斟酌？
齐晓伟傳授：對付這类环境，咱們起首會领會患者有没有颅脑症状，若患者有症状，则大都环境下會优先赐与局部脑部处置，减缓颅脑症状。在局部醫治竣事後敏捷改换体系醫治计谋以举行全身症状的節制。
陈前军傳授：假如患者体系疾病節制得较為抱负，但在复查時偶尔發明存在中枢神經体系的轉移病灶，且未呈現相干症状，應若何采纳干涉干与辦法？
齐晓伟傳授：實在今朝指南其實不举薦举行脑轉移的筛查，但跟着MDT模式的深刻利用，咱們發明HER2阳性晚期乳腺癌患者在醫治一年摆布仍是必要筛查的。近来临床中咱們碰到一例全身節制十分抱负的患者，在通例筛查中發明颅内单病發灶。對付该患者，咱們連系MDT團队及放療科大夫的定見，决议先采纳一個月的随访，察看病灶是不是呈現较着变革。随访後發明轉移病灶增大，在与患者沟通後采纳了颅脑放療辦法来節制病灶。放療後患者病灶根基减退，然後继续連结全身醫治计谋。
袁中玉傳授：若是患者無相干症状，對付伶仃性病灶可举行放療等局部处置；若為高發性病灶，在体系醫治根本上结合局部醫治的價值還没有相干钻研證明，以是建议察看。
邹立群傳授：我赞成袁傳授的概念，對付伶仃性脑轉移的患者，可以相對于踊跃地赐与干涉干与。在不影响患者肢体勾當及糊口质量的环境下，手術醫治很是首要。但對付高發性、無症状的脑轉移患者，可以临時不赐与处置。起首，乳腺癌多為腺癌，患者對放療的敏感性不高。其次，脑部放療剂量凡是要赐与30Gy，但外洋有钻研提醒跨越25.4Gy的全脑放療會影响患者远期的糊口质量。跟着醫治手腕的增多，乳腺癌患者保存時候顯著耽误，咱們必要斟酌全脑放療远期的不良影响，如感情停滞或認知停滞等。
Q5：國表里指南配合夸大，延永生存期、改良保存质量是晚期乳腺癌重要醫治方针。在斟酌藥物療效的同時，平安性也是必要重点分身的。連系临床實践履历及相干钻研数據，请您谈谈藥物平安性對HER2阳性晚期乳腺癌醫治排兵排阵的影响，和醫治進程中的不良反响该若何辦理？
邹立群傳授：晚期乳腺癌患者的醫治必要分身療效及平安性，指南中举薦的单藥化療也是出于平安性的斟酌。整体而言，對付分歧藥物，必要存眷的平安性有所分歧：①對付曲帕雙靶结合利用，不管是在8年随访钻研中仍是临床現實利用中，其平安性都很是好，心脏毒性也没有顯著增长。②T-DM1的平安性也相對于较好，不外會有血小板计数降低的危害，临床中必要存眷。③T-DXd還没有在中國获批，但在DESTINY-Breast 03等钻研⁵中，咱們看到T-DXd引發間质性肺毁伤的比例都跨越了10%。以是，T-DXd的利用需重点存眷颠末二次放療或存在肺部根本疾病的患者。④吡咯替尼的临床钻研数據提醒腹泻的產生率较高，跨越30%，多見于第一周期²。是以，临床中需紧密親密存眷腹泻等問题，别的藥物的结合利用也必要注重。有根本钻研顯示，联用抗腹泻藥物可能會對吡咯替尼的藥效發生影响。
陈前军傳授：晚期乳腺癌患者經常使用的這几类藥物均带有特性性的毒性反响，這些毒性反响會影响患者的糊口质量，進而影响临床大夫的醫治决议计划。请問袁中玉傳授，藥物療效、藥物毒性反响和經濟身分對您的临床决议计划有怎麼的影响？
袁中玉傳授：跟着醫治線数的增长，療效及平安性的斟酌存在一個轉换纪律：火線醫治阶段更加注意藥物療效；中線醫治時會尽可能均衡療效及平安問题；後線醫治時藥物平安性會成為醫治决议计划斟酌的重点。在举行藥物選擇時，必要综合斟酌患者既往利用的療效和毒副感化產生环境，和患者本身根本疾病等身分。如患者自己存在肺部根本疾病，若選擇T-DXd举行醫治，则產生間质性肺炎的可能性较大。是以，制订临床决议计划時應因人而异，详细环境详细阐發，综合斟酌各类身分後選擇療效好且不良反响少的醫治方案。
陈前军傳授：袁傳授提出的療效及平安性分阶段考量的思绪十分首要。若将療效喻為“阳”，副反响喻為“阴”，那末晚期乳腺癌醫治進程中存在“阴阳”轉换纪律：初期醫治阶段垂青“阳”；而醫治到了後期，临床决议计划可能更垂青“阴”。请問齐晓伟傳授，在您的临床實践中，是不是也存在类似的轉换纪律？
齐晓伟傳授：作為外科大夫，在初期新辅助醫治、手術等醫治中會注意療效，同時也會分身醫治相干不良反响，但對不良反响的器重水平會相對于弱于療效。两位專家的探究也讓我有了新的認知：在火線醫治中，尽可能将耽误患者保存与保障糊口质量举行均衡；在後線醫治中，垂青療效的同時要加倍注意藥物的不良反响。总之，提早领會藥物的不良反响谱并斟酌全程辦理方案的思绪合用于醫治的各個阶段。
陈前军傳授：在临床中总结各種藥物不良反响的纪律，理性選擇醫治计谋，耽误患者保存時候的同時保障患者糊口质量是晚期乳腺癌醫治的原则。感激三位傳授的出色分享。今天咱們基于循證醫學證據、專家临床履历和患者小我意愿，很好地解释了HER2阳性晚期乳腺癌各阶段醫治的排兵排阵。當前醫治HER2阳性乳腺癌的藥物百花齐放，為临床决议计划供给了更多的醫治選擇，等待更多HER2阳性乳腺癌患者能迎来更永生存、更好糊口的曙光。
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專家简介
参考文献：
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發表於 2023-1-4 17:35:12
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