PNAS:帮助癌细胞长生不死的端粒延长分子,可作為癌症治療靶点

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万事万物，皆善始善终，對细胞而言，也是如斯。在正凡人类细胞中，位于染色体末真個端粒會随细胞割裂而不竭收缩，當端粒收缩到一個极限後，细胞就會遏制割裂，這就是聞名的“海弗里克极限”。

但是，凡事皆有破例，与正常细胞分歧，癌细胞可以無穷割裂，此中一個首要缘由在于癌细胞的端粒酶活性高，可以修复端粒，從而使细胞割裂不竭举行下去。但值得一提的是，很多癌细胞其實不依靠于端粒酶耽误端粒，而是經由過程端粒耽误替换機支票借款,制（ALT）来避免端粒收缩，這些癌细胞也被称為端粒耽误替换细胞（ALT细胞），它們盘踞人类肿瘤的约莫10%。

近日，《美國國度科學院院刊》（PNAS）上颁發一篇题為：The alternative lengthening of telomeres mechanism jeopardizes telomere integrity if not properly restricted 的钻研論文。

该钻研表白，在ALT细胞中介入庇护端粒长度的RNA份子——端粒反复RNA（TERRA），可以用于匹敌耐藥性ALT细胞。

端粒反复RNA（TERRA）在正常细胞中含量很低，但在ALT细胞中含量则高很多。在那邊，它會引發受控的DNA毁伤，然後在一個被称為断裂引诱端粒合成（BITS）的進程中修复，终极增长端粒的长度。但是，這其實不象征着ALT细胞端粒能無穷量經受DNA毁伤，當TERRA表达程度跨越必定程度時，ALT细胞也會遏制割裂并灭亡。

该論文的第一作者 日本代購,Bruno Silva 博士暗示：當TERRA表达量增长時，端粒上的毁伤也會增长，這将紧张侵害细胞的保存，即便是對DNA毁伤更具抵當力的癌细胞也没法再增殖。

ALT细胞經由過程BITS進程修复端粒

現實上，這以前的钻研中，该钻研團队已證實經由過程按捺TERRA的表达可以按捺癌细胞的增殖。他們初次開辟了一種按捺TERRA轉录的份子藥物，削减了ALT细胞在端粒上的DNA毁伤，從而阻拦這些耐藥癌细胞的端粒延长。

在這項颁發于PNAS上的钻研中，钻研團队测驗考试了另外一個相反的标的目的——察看在ALT细胞中過分表达TERRA會產生甚麼。

钻研團队猜想假如，TERRA的表达极可能存在一個阈值，一旦跨越這個阈值，端粒的過分毁伤就會超越ALT细胞的修复機制的經受能力。

究竟證明白實如斯，他們發明，當過表达TERRA時，酿成的高程度DNA毁伤大大超越了DNA修复機制的修复能力，以致于這些细胞必要招募其他端粒来帮忙损耗過多的TERRA，致使多個端粒同治療掉髮產品,時丢失，终极阻碍了细胞的割裂。

在ALT细胞中過分表达TERRA

這象征着，TERRA多是一個怪异的多功效醫治靶点：經由過程低落它的程度，咱們可以阻拦端粒的保持；而經由過程增长TERRA的程度，咱們可以将DNA毁伤提高到即便是癌细胞治療神經性耳鳴，失眠貼片,也没法修复的水平，终极致使癌细胞灭亡。

简而言之，TERRA更像是一把雙刃剑，不管是用哪一壁（過表达或按捺）都能對仇人（ALT细胞）造成庞大的危險。

過表达TERRA致使ALT细胞灭亡

今朝，钻研團队正在辨認激活或按捺TERRA表达的卵白，并規划開辟靶向這些卵白的小份子藥物，以举行抗ALT癌细胞的临床前實驗。

論文链接：