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PNAS:帮助癌细胞长生不死的端粒延长分子,可作為癌症治療靶点

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發表於 2023-1-4 18:33:59 | 只看該作者 回帖獎勵 |倒序瀏覽 |閱讀模式
万事万物,皆善始善终,對细胞而言,也是如斯。在正凡人类细胞中,位于染色体末真個端粒會随细胞割裂而不竭收缩,當端粒收缩到一個极限後,细胞就會遏制割裂,這就是聞名的“海弗里克极限”。

但是,凡事皆有破例,与正常细胞分歧,癌细胞可以無穷割裂,此中一個首要缘由在于癌细胞的端粒酶活性高,可以修复端粒,從而使细胞割裂不竭举行下去。但值得一提的是,很多癌细胞其實不依靠于端粒酶耽误端粒,而是經由過程端粒耽误替换機支票借款,制(ALT)来避免端粒收缩,這些癌细胞也被称為端粒耽误替换细胞(ALT细胞),它們盘踞人类肿瘤的约莫10%。

近日,《美國國度科學院院刊》(PNAS)上颁發一篇题為:The alternative lengthening of telomeres mechanism jeopardizes telomere integrity if not properly restricted 的钻研論文。

该钻研表白,在ALT细胞中介入庇护端粒长度的RNA份子——端粒反复RNA(TERRA),可以用于匹敌耐藥性ALT细胞。

端粒反复RNA(TERRA)在正常细胞中含量很低,但在ALT细胞中含量则高很多。在那邊,它會引發受控的DNA毁伤,然後在一個被称為断裂引诱端粒合成(BITS)的進程中修复,终极增长端粒的长度。但是,這其實不象征着ALT细胞端粒能無穷量經受DNA毁伤,當TERRA表达程度跨越必定程度時,ALT细胞也會遏制割裂并灭亡。

该論文的第一作者 日本代購,Bruno Silva 博士暗示:當TERRA表达量增长時,端粒上的毁伤也會增长,這将紧张侵害细胞的保存,即便是對DNA毁伤更具抵當力的癌细胞也没法再增殖。

ALT细胞經由過程BITS進程修复端粒

現實上,這以前的钻研中,该钻研團队已證實經由過程按捺TERRA的表达可以按捺癌细胞的增殖。他們初次開辟了一種按捺TERRA轉录的份子藥物,削减了ALT细胞在端粒上的DNA毁伤,從而阻拦這些耐藥癌细胞的端粒延长。

在這項颁發于PNAS上的钻研中,钻研團队测驗考试了另外一個相反的标的目的——察看在ALT细胞中過分表达TERRA會產生甚麼。

钻研團队猜想假如,TERRA的表达极可能存在一個阈值,一旦跨越這個阈值,端粒的過分毁伤就會超越ALT细胞的修复機制的經受能力。

究竟證明白實如斯,他們發明,當過表达TERRA時,酿成的高程度DNA毁伤大大超越了DNA修复機制的修复能力,以致于這些细胞必要招募其他端粒来帮忙损耗過多的TERRA,致使多個端粒同治療掉髮產品,時丢失,终极阻碍了细胞的割裂。

在ALT细胞中過分表达TERRA

這象征着,TERRA多是一個怪异的多功效醫治靶点:經由過程低落它的程度,咱們可以阻拦端粒的保持;而經由過程增长TERRA的程度,咱們可以将DNA毁伤提高到即便是癌细胞治療神經性耳鳴,失眠貼片,也没法修复的水平,终极致使癌细胞灭亡。

简而言之,TERRA更像是一把雙刃剑,不管是用哪一壁(過表达或按捺)都能對仇人(ALT细胞)造成庞大的危險。

過表达TERRA致使ALT细胞灭亡

今朝,钻研團队正在辨認激活或按捺TERRA表达的卵白,并規划開辟靶向這些卵白的小份子藥物,以举行抗ALT癌细胞的临床前實驗。

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