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2022年12月10日，荷兰癌症钻研所肿瘤生物學和免疫學组长Marleen Kok傳授在SABCS集會最後的年度回首（Year In Review）环節总结了初期乳腺癌（EBC）的年度醫治希望和現存的問题，魔方在此收拾以供参考。
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初期三阴性乳腺癌（TNBC）
重点一：2022年，初期TNBC最重要的希望是免疫醫治，新辅助免疫醫治中最首要的两個實驗是KEYNOTE-522和IMpassion031。
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KEYNOTE-522是一項随機雙盲III期临床實驗，评估初期TNBC患者中帕博利珠单抗+新辅助化療与纯真新辅助化療後，别离接管帕博利珠单抗或抚慰剂辅助醫治的療效和平安性。重要终点是病理彻底减缓率（pCR，ypT0/Tis ypN0）和無事務保存期（EFS）。该钻研共纳入了1174名患者，以2:1的比例随機分為帕博利珠单抗+化療组和抚慰剂+化療组。
2020年02月，NEJM颁發了KEYNOTE-522钻研帕博利珠单抗+化療组 vs 抚慰剂+化療组的重要终点pCR成果為64.8% vs 51.2%[1]。2022年2月，NEJM颁發KEYNOTE-522钻研的另外一重要终点EFS成果，36個月時的估量帕博利珠单抗+化療组 vs 抚慰剂+化療组的EFS率為84.5% vs 76.8%（HR=0.63，95%CI 0.48-0.82，P=0.00031）[2]。2022年ESMO集會上報导了KEYNOTE-522钻研患者陈述终局（PRO），成果顯示，帕博利珠单抗+化療组和抚慰剂+化療组新辅助第21周和辅助第24周的完成/允從率均≥80%。醫治组間的 PRO 成果不存在成心义的差别。
IMpassion031是一項多中間，随機，雙盲的III期临床實驗，旨在评估阿替利珠单抗结合化療在初期TNBC新辅助醫治中的療效和平安性 。
该钻研共入组333例患者，1：1随機接管阿替利珠单抗+化療组（12周阿替利珠单抗+白卵白紫杉醇，序贯8周阿替利珠单抗+多柔比星+环磷酰胺）或抚慰剂+化療（12周抚慰剂+白卵白紫杉醇，序贯8周抚慰剂+多柔比星+环磷酰胺）新辅助醫治後别离接管。重要钻研终点是在乎向醫治（ITT）人群和PD-L1阳性人群中评估pCR，次要终点包含总保存期（OS）、EFS、無病保存期(DFS)和糊補髮粉,口质量指标。
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2020年10月，The Lancet颁發了IMpassion031钻研的中期成果，對付初期TNBC患者，与抚慰剂+新辅助化療比拟，新辅助醫治利用阿替利珠单抗+紫杉醇白卵白+蒽环為根本的化療能顯著改良pCR（不管PD-L1状况）（57.6% vs 41.1%）[3]。
2022年9月，NPJ Breast Cancer颁發了IMpassion031钻研的PRO成果寵物商品, ，在新辅助醫治期，两组在身体功效、身体脚色功效和康健形态/康健相干生命质量（HRQL）方面均表示出具备临床意义的相對于基線降低，幅度类似，而且在每次随访時陈述的醫治副感化与困扰类似。辅助醫治時代，两组中大大都症状的均匀醫治相干症状值与基線時类似，但怠倦除外，其連结高于基線程度，且在阿替利珠单抗+化療组中更加较着[4]。
重点二：新辅助免疫治療的療效与残留癌症负荷（RCB）相干。
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2022年1月，The Lancet Oncology颁發了一項5161例接管新辅助化療背工術醫治的原發性I-III期乳腺癌患者的多中間汇总阐發，评估RCB与分歧表型亚型乳腺癌持久预後的瓜葛，成果發明，RCB评分是每種乳腺癌亚型的预後身分，RCB评分越高，EFS率越差[5]。2022年ASCO集會上也報导了KEYNOTE-522的按RCB分层的EFS成果摸索性阐發，结論称RCB评分增长与EFS恶化相干。
重点三：KEYNOTE-522後续必要思虑的問题——KEYNOTE-522辅助醫治阶段排除剂量密集的蒽环类藥物、奥拉帕利和卡培他滨，這些藥物在其他實驗中都表示出顯著OS获益。
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剂量密集化療。2022年ESMO大會上報导了的GlM2钻研中位随访時候為15.2年的成果，GIM2钻研在2×2析因設計中比力了每2周剂量密集化療与每3周尺度距离化療和EC-P方案（表柔比星+环磷酰胺+紫杉醇）中增长氟尿嘧啶作為淋凑趣阳性乳腺癌的辅助化療的療效。亚组阐發顯示，激素受体（ER）+和ER-患者都可從剂量密集化療方案中获益，ER-患者OS绝對获益12%（76% vs 64%）。
奥拉帕利。2022年12月，Annals of Oncology發 表了奥拉帕利比拟安 慰剂辅助醫治gBRCA1/2突变HER2-初期乳腺癌OlympiA钻研的OS成果 ，钻研纳入的TNBC人群占比82.2%，中位随访3.5年，在整体人群中，与抚慰剂组比拟， 奥拉帕利组有顯著改良OS(HR=0.68，98.5%CI 0.47-0.97，P=0.009)。奥拉帕利组的4年OS率為89.8%，抚慰剂组為86.4%。在TNBC人群中，奥拉帕利组的4年OS率為90.1%，抚慰剂组為86.3%。 [6]。
卡培他滨。2022年1月，JCO在線公布了TX-CEX组（3周期多西他赛＋卡培他滨3周期环磷酰胺＋表柔比星＋卡培他滨）比拟T-CEF组（3周期多西他赛3周期环磷酰胺＋表柔比星＋氟尿嘧啶）辅助醫治初期乳腺癌的FinXX钻研的15年随访成果，在随访6年和随访10年的RFS和OS数據均為阴性成果後迎来了反轉，TX-CEX组的15年OS率较T-CEF组有顯著提高（77.6% vs 73.3%，HR=0.81，95%CI 0.66-0.99，P=0.037）。在TNBC亚组患者，TX-CEX组的15年OS率别离為74.5%，T-CEF组别离為64.2%[7]。2022年3月，EJC在線公布的一項纳入13項含卡培他滨醫治的初期乳腺癌RCT實驗的荟萃阐發成果顯示，卡培他滨可以或许改良TNBC患者的OS[8]。
重点四：KEYNOTE-522後续必要思虑的問题——帕博利珠单抗辅助醫治的附加值
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2022年8月，Annals of Oncology在線公布了的度伐利尤单抗+EC-T方案 vs 紫杉醇白卵白序贯EC方案（表柔比星+环磷酰胺）新辅助醫治TNBC的GeparNuevo钻研次要终点成果。中位随访43.7個月後，虽然pCR率没有顯著增长，但3年的iDFS，DDFS和OS察看到顯著差别。可以看到即便在辅助醫治没有添加免PD1，TNBC仅新辅助化療中参加度伐利尤单抗便可顯著改良患者持久预後[9]。
2022年ASCO集會上報导了帕博利珠单抗+卡铂+多西他赛（Cb+D）醫治TNBC新辅助II期钻研的临床和生物标記物成果（NeoPACT钻研），成果顯示，在没有帕博利珠单抗辅助醫治的环境下，新辅助帕博利珠单抗+Cb+D方案的pCR為60%，所有患者的2年EFS為88%;pCR组為98%，無pCR组為82%。
2022年2月，Annals of Oncology在線公布化療结合或不结合阿替利珠单抗用于初期高危和局部晚期TNBC新辅助醫治NeoTRIP钻研的關頭次要终点pCR成果。ITT阐發顯示，与未利用阿替利珠单抗比拟，阿替利珠单抗醫治後的pCR率没區塊鏈遊戲是什麼,有 顯著提高（48.6% vs 44.4%，OR=1.18，95%CI 0.74-1.89，P= 0.48）,必要注重的是，在這項钻研中術後赐与的是4療程蒽环辅助醫治，未利用阿替利珠单抗。等待後续重要终点EFS的成果[10]，以帮忙肯定免疫醫治在辅助醫治中的真實價值。
重点五：KEYNOTE-522後续必要思虑的問题——哪些患者能從KEYNOTE-522醫治模式中获益？
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哪些人能從零丁化療中获益，而不必要免疫醫治？2022年ESMO集會上報导了對付新辅助接管卡铂+多西他赛醫治的可手術TNBC，按照TNBCtype-4分型的病理减缓和初期保存数據。按照TNBCtype-4分型，pCR率存在顯著差别 (P=0.001)，基底样1（BL1）的pCR率為65.2%，其次為基底样2（BL2）為55.6%，間质（M）和管腔雄激素受体（LAR）的pCR 率别离為33.9%和36.1%。归类為ER+的患者的 pCR 率為26.3%。可以看到KEYNOTE-522中免疫结合组的pCR為64.8%，与TNBCtype-4分型中的BL1的pCR获益至關。現有钻研仿照照旧没法正确展望化療應對率，對付哪些人群可以只做化療，等待後续KEYNOTE-522更多摸索性数據。
哪些人能從零丁免疫醫治中获益？2022年ESMO集會上還報导了纳武利尤单抗结合伊匹木单抗新辅助醫治具备肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）阐發的 初期TNBC的顺應性II期BELLINI實驗的開端成果 。16例接管纳武利尤单抗醫治的患者中有3例在4周後到达PR(19%)，接管纳武利尤单抗+伊匹单抗醫治的15例患者中有4例在4周後到达PR (27%)。這7例有用患者中，3例為TIL高表达（>50%），4例為TIL中表达（11%-49%），在成果阐發時，TIL低表达（5%-10%）的患者未察看到减缓。免疫醫治（纳武利尤单抗±伊匹木单抗）4周後ctDNA彻底断根率為24%（6例），基線程度可檢测到ctDNA占83%（25例）。這是第一項基于TILs钻研纳武利尤单抗+伊匹单抗结合醫治TNBC患者的临床實驗，固然有必定的启迪，但對付TIL可否作為展望性生物标記物和若何選擇可從免疫醫治中获益的患者還需更多的實驗数據。
重点六：初期TNBC接下去必要答复的問题——哪些患者可以不消体系醫治？
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2022年3月，JCO在線公布的一項摸索未接管（新）辅助体系醫治的年青（< 40岁）、淋凑趣阴性(N0)、TNBC患者中心质内肿瘤浸润淋巴细胞（sTIL）的预後價值的钻研成果顯示，對441例患者举行sTIL评分，sTIL高表达（≥ 75%;21%）预後杰出，15年远处轉移或灭亡的积累產生率仅為2.1%，而sTIL低表达（<30%;52%）预後不良，15年远处轉移或灭亡积累產生率為38.4%。别的，sTIL每增长10%，灭亡危害低落19%（调解後HR=0.81，95%CI 0.76-0.87）。對付未經（新）辅助体系醫治的年青（<40岁）、N0、伴sTIL高表达的TNBC患者具备杰出的持久预後[11]。那末将来，這部門患者是不是可以只手術而不必要体系醫治呢？咱們還必要更多前瞻性临床實驗。
重点七：初期TNBC接下去必要答复的問题——哪些患者可以去蒽环？
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2022年2月，BJC在線公布一項随機III期實驗PlanB和SUCCESS C的归并阐發成果，比力了接管6個周期多西他赛/环磷酰胺（TC6）或AC-T方案（阿霉素类+环磷酰胺+紫杉醇类）醫治的中高危HER2-EBC患者的DFS和OS。结論顯示@對%q4x8O%付大大%cb6w9%都@HER2-EBC患者，与TC6比拟，AC-T与保存获益無關。但是，小叶pN2/pN3肿瘤患者彷佛從含蒽环类藥物的化療中获益[12]。
2022年11月，CCR公布的随機多中間II期WSG-ADAPT-TN實驗最毕生存阐發顯示，在pCR患者中，分外的含蒽环类藥物的化療与iDFS的光鲜明顯上風無關（HR=1.29，95%CI，0.41-4.02）。是以，在pCR患者中展開的基于12周的白卵白紫杉醇+卡铂/吉西他滨的化療進级没有保存获益[13]。
重点八：初期TNBC接下去必要答复的問题——甚麼样的患者還必要其他醫治？
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最後，咱們還火急必要生物标記物来提早展望醫治反响， 必要提早计划實行方案，比方ADC类的藥物。 2022年ASCO集會報导，戈沙妥珠单抗（SG）新辅助醫治局部TNBC中的II期研 究NeoSTAR钻研成果， 29例患者接管4周期戈沙妥珠单藥醫治後直接举行手術，pCR率為30% ，此中Ⅰ期 患者50%、Ⅱ期患者27%、Ⅲ期患者18%。在其余21例接管了分外新辅助醫治的患者中，7例到达pCR（3例利用蒽环方案，3例紫杉类/铂类方案，1例多西他赛/环磷酰胺方案）。在8例gBRCA突变的患者中，7例接管戈沙妥珠单抗单藥治 療後直接辦術，6例（75%，6/8）到达pCR。该钻研提醒ADC藥物SG单藥對初期TNBC具备较好的療效和平安性， 這也為宽免化療或减化療的降阶梯、结合免疫醫治或其他醫治的升阶梯摸索供给了更多可能性。
HER2+EBC
重点一：今朝還没有HER2+EBC能從免疫醫治中获益的證據
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2022年6月，JCO在線公布了新辅助阿替利珠单抗/抚慰剂结合 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗（PH） +化療醫治高危HER2+EBC的随機III期IMpassion050實驗阴性成果,截至2021年2月5日，阿替利珠单抗组和抚慰剂组中位随访時候别离為15.7個月和15.9個月,ITT人群阿替利珠单抗组的pCR率為62.4%，抚慰剂组為62.7%。對付PD-L1阳性肿瘤患者，阿替利珠单抗组的pCR率较低(64.2% vs 72.5%)。在PD-L1阴性肿瘤患者中，阿替利珠单抗组的pCR率為60.7%，抚慰剂為53.8%。基于春秋、人種、肿瘤和淋凑趣分期和生物标記物（包含HER二、ER和PIK3CA突变状况），ITT和PD-L1阳性人群各亚组的成果一致[14]。
重点二：帕妥珠单抗的OS获益仅限于淋凑趣阳性（N+）人群
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2022年ESMO Virtual Plenary集會上報告请示的曲妥珠单抗+ 帕妥珠单抗+化療 比拟曲妥珠单抗+化療辅助醫治HER2+可手術乳腺癌患者的APHINITY钻研8年期的OS数據，帕妥珠单抗只在淋凑趣阳性的亚组中看到获益趋向。
重点三：Trastuzumab Emtansine(T-DM1)比拟曲妥珠单抗辅助醫治HER2+EBC
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2022年2月，JCO颁發的T-DM1+帕妥珠单抗（AC-KP）比拟紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（AC-THP）後蒽环类藥物醫治高危 HER2 阳性初期乳腺癌III期KAITLIN钻研的阴性成果提 示曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化療依然是高危 HER2+ EBC 的尺度醫治。在淋凑趣 阳 性和整体人群，两组之間的iDFS获益都無顯著差别。在整体人群中，AC-THP的3年iDFS為94.2%，AC-KP為93.1%（HR=0.98,95%CI 0.72-1.32）。在淋凑趣阳性人群,AC-THP 的3年iDFS為94.1%，AC-KP為92.8%（HR=0.97,95% CI 0.71-1.32,P=0.83）[15]。
重点四：甚麼环境可以宽免化療？
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2022年4月，The Lancet Oncology在線公布的WSG-ADAPT-HER2+/HR-實驗5年保存数據成果提醒短時間降阶曲妥珠单抗（T）+帕妥珠单抗（P）新辅助醫治达pCR的HER2+乳腺癌患者，可宽免化療。中位随访59.9個月時，T+P+紫杉醇组与T+P组相比力，5年保存终局类似：两组的iDFS、無复產生存期（RFS）、局部區域無复產生存期（LRFS）、DDFS和OS無顯著差别。完成12周新辅助醫治後，T+P＋紫杉组得到了90%（38例）的pCR率（ypT0/is，ypN0）；T+P组的pCR率為34%（31例），因為在T+P+紫杉醇组中察看到pCR率上風，實驗提早终止入组。69例pCR患者中，39例（57%）未接管後续化療；两组各察看到1例iDFS事務。12周新辅助醫治後到达pCR与非病理學彻底减缓（non-pCR）患者比拟顯著改良iDFS（HR=0.14，95%CI 0.03-0.64， P=0.011），pCR者的5年iDFS為96%，与未接管進一步化療患者5年iDFS（100%）無顯著差别，但顯著高于non-pCR者的82%[16]。
最後，對付HER2+EBC患者，整体的终局是至關不错的，但仍必要思虑的問题有：1）術後辅助醫治時候，基于今朝非劣效性钻研/荟萃阐發，大大都患者都接管1年辅助醫治。2）帕妥珠单抗的获益人群，哪些患者真正必要帕妥珠单抗？3）哪些患者可以去化療，包含ADC這種“昂贵的化療”。4）哪些患者必要進一步的醫治，是non-pCR的患者嗎？
ER+EBC
重点一：ER+EBC绝經前辅助醫治芬芳化酶按捺剂（AI ）vs 他莫西芬（TAM）
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2022年2月，The Lancet Oncology 在線公布的一項初期乳腺癌實驗者互助小组（EBCTCG）的meta阐發，结論称在接管卵巢功效按捺（OFS）的绝經前主妇中利用AI而不是TAM可低落乳腺癌复發的危害,但必要更长的随访時候来评估對乳腺癌灭亡率的任何影响。该钻研對随機實驗的7030 名绝經前ER阳性乳腺癌患者数據举行了meta阐發，比力了AI（阿那曲唑、依西美坦或来曲唑）与TAM在接管卵巢按捺（戈舍瑞林或曲普瑞林）或溶解術的绝經前ER阳性乳腺癌女性中3年或5年的療效。
中位随访時候為8年。接管AI醫治的女性乳腺癌复發率低于接管TAM醫治的女性 (RR=0.79，95%CI 0.69-0.90，P= 0.0005)。重要获益見于醫治存在差别的0-4年，5年复發危害绝對低落3.2%(6.9% vs 10.1%)。在第5-9年或第10年今後，無進一步获益或获益损失。AI可削减远处复發，但醫治组間乳腺癌灭亡率、無复發灭亡率或全因灭亡率無顯著差别[17]。
重点二：ER+EBC绝經前患者的OFS
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2022年ASCO大會上報导ASTRRA钻研8年随访成果表白，對付在完成化療後仍处于绝經前或卵巢功效規复的ER+乳腺癌患者中，与零丁利用TAM比拟，结合2年OFS可带来更好的保存成果。化療後卵巢功效保存的患者加用2年OFS亦為一種新選擇。在中位随访106.4個月時，TAM+OFS组的8年DFS率仍优于TAM组（85.4% vs 80.2%，HR=0.67，95%CI 0.51-0.87，P=0.0027）。TAM+OFS组的DFS事務產生率低于TAM组（14.6% vs 25.1%），除局部區域复發及远处轉移外，TAM+OFS组的對侧乳腺癌產生率较高（1.4% vs 0.8%），第二原發肿瘤的產生率较低（1.3% vs 2.6%）。
别的，2022年ESMO集會上報导了ADAPT和ADAPT cycle钻研中春秋、复發评分和卵巢功效按捺對術前短時間内排泄醫治應對的影响。在整体人群中，春秋＞50岁/绝經後人群内排泄醫治應對率（ET response，術前内排泄醫治後的Ki67≤10%所占比例）都高于≤50岁人群。ADAPT钻研中，针對绝經前患者，AI＋OFS的ET應對率较着优于单藥TAM醫治（60.0% vs 40.1%）。而在ADAPT cycle钻研中，OFS的利用能顯著提高绝經古人群的内排泄醫治應對率。更加首要的是，AI＋OFS的醫治组合更优于TAM＋OFS，且其所得到的内排泄醫治應對率与利用AI的绝經後患者至關（76.9% vs 77.9%）。
2022年ASCO大會上報导的一項利用促性腺激素開释激素冲動剂 (GnRHa) 按捺卵巢功效的HR +乳腺癌绝經前女性的雌二醇（E2）程度的钻研表白，跨越一半的ER + BC年青女性在OFS上E2>2.72 pg/mL，此中91%不會被尺度檢测到，由于尺度测定法尺度為>10 pg/mL。這也阐明了有跨越一半接管 GnRHa的患者未被彻底按捺。
重点三：70基因东西Ma妹妹aPrint檢测的超低危人群
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2017年，JAMA Oncology颁發的一項利用份子东西區别保存20年以上的惰性超低危乳腺癌患者的钻研肯定了70基因 Ma妹妹aPrint檢测的超低危害阈值可以用于辨認零丁手術後乳腺癌灭亡的持久全身危害极低的患者[18]。
2022年1月,JCO在線公布的随機III期MINDACT實驗中1000名患者（15%）具备超低危害70基因特性的患者的成果，中位随访時候為8.7年。在超低危害患者中，67%春秋>50岁，81%肿瘤≤2cm，80%淋凑趣阴性，96%有1级或2级肿瘤，99%是ER+。84%的患者接管了体系醫治，16%的患者未接管辅助体系醫治。超低危害患者的8年無远处轉移距离（DMFI）為 97.0%，比低危害肿瘤患者高2.5%。在调解临床病理學和醫治特性後，超低危害与低危害的DMFI危害比為0.65。超低危害患者的8年乳腺癌特异性保存期（BCSS）為99.6%。這些超低危患者可能可以進一步降级醫治，可以防止過分醫治和副感化的危害[19]。
重点四：老年患者人群
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2022年ASCO集會報导了辅助内排泄醫治±化療醫治70岁及以上的ER + HER2-乳腺癌和高基因组品级指数（GGI）女性患者的III期Unicancer ASTER 70s實驗的成果，提醒高GGI的ER + HER2-乳腺癌患者術後内排泄醫治根本上加用化療其實不具备顯著OS获益。钻研中位随访時候為5.8年，两组OS無顯著差别 (HR=0.85[0.64-1.13]，P=0.2538)；化療+内排泄醫治组的4年 OS 為90.5%，内排泄单藥组為89.7%。丛林圖没法肯定從化療中得到顯著获益的任何亚组。次要终点(BCSS、iDFS、EFS) 的 ITT 和PP阐發顯示了类似的成果。
是以，對付ER+EBC患者，必要东西進一步细分，以即可以更好的定制醫治。至于若何细分和若何按照细分人群選擇醫治方案也需再稳重。
最後，2022年，EBC患者另有一些其他的值得存眷的议题。如浸润性小叶癌（ILC）仍存在极大的未知足的临床需求，今朝仍無针對初期ILC的临床實驗陈述。再如患者的持久糊口质量和局部醫治降阶的摸索也必要咱們延续存眷。
“咱們必要更好、更踊跃地選擇患者举行降阶醫治，”Marleen Kok傳授暗示，“咱們必要遵守外科和放療科同事的引导，遏制针對‘所有人’的實驗。我假想仅针對方针人群和生物标記物驱動的终局举行實驗，基于藥物療效+毒性的價值赐与订價。不然，藥物太多，没法适被選擇。”
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發表於 2023-1-4 18:31:12
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