...丨林颖教授:新型ADC入局一線潜力尽顯,拓宽HER2阳性晚期乳腺癌...

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新型ADC有望挑战晚期一線醫治尺度，再度掀起乳腺癌抗HER2醫治新海潮。

2022年SABCS大會已于12月10日完善闭幕，本次大會一如以往颁布了乳腺癌范畴的冲破性、前沿希望，此中新型ADC藥物T-DXd携多項重磅钻研功效出色表态，特别是DESTINY-Breast系列钻研更是备受存眷。DESTINY-Breast07钻研是T-DXd单藥或结合其他抗肿瘤藥物在HER2阳性晚期乳腺癌中举行摸索的一項Ⅰb/Ⅱ期钻研，本次大會颁布了其最新钻研希望。此外，DESTINY-Breast09钻研是T-DXd±帕妥珠单抗頭仇家比拟曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类（THP）一線醫治HER2阳性晚期乳腺癌的III期临床钻研，今朝正在踊跃展開中。基于上述布景，醫學界肿瘤频道诚邀中山大學從属第一病院林颖傳授，深刻解读相干钻研希望，并論述其對HER2阳性晚期乳腺癌临床實践的影响。

T-DXd的DESTINY-Breast（DB）系列钻研在本次SABCS大會上堪称吸睛無数，除翘首以盼的DB0二、DB0三、DB04携最新功效冷艳表态以外，DB07钻研数據的公布一样备受存眷，起首想请您分享下本次SABCS大會颁布的DB07钻研相干数據？并谈谈您對付该钻研意义的見解。

林颖傳授：ADC藥物的問世是當前抗肿瘤醫治范畴的奔腾性冲破，此中T-DXd作為ADC藥物研發赛道的领跑者，更是凭仗着立异、怪异的布局和感化機制，在抗肿瘤醫治中取患了一系列使人瞩目标钻研功效，并樂成開启了乳腺癌醫治范畴的新篇章。在单藥醫治不竭缔造欣喜的同時，T-DXd還踊跃展開了遍及的结合摸索钻研，旨在進一步發掘T-DXd的潜伏获益人群。此中比力典范的例子就是评估T-DXd结合其他抗肿瘤藥物用于HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅰb/Ⅱ期DB07临床實驗：

第一部門為剂量摸索阶段，包含T-DXd＋度伐利尤单抗、帕妥珠单抗、紫杉醇、度伐利尤单抗＋紫杉醇、圖卡替尼等5個组；

第二部門為剂量扩大阶段，包含T-DXd单藥、前述5個组和T-DXd单藥或结合圖卡替尼用于勾當性脑轉移患者等8個组（0-7個组）。減肥水果,

重要终点是平安性和耐受性，并肯定Ⅱ期举薦剂量（RP2D）。次要终点為客觀减缓率（ORR）和無希望保存期（PFS）（RECIST v1.1），PFS2，减缓延续時候（DOR），总保存期（OS）等。

圖1.DB07钻研設計

2022年ASCO大會初次陈述了DB07钻研中T-DXd+帕妥珠单抗醫治组第1部門（数據截止2021年10月15日）的開端成果[1]：

共7例患者入组并接管初始剂量程度：T-DXd 5.4 mg/kg Q3W+帕妥珠单抗420 mg（耐受剂量：840 mg）Q3W。此中T-DXd的中位醫治時候為7.6個月，帕妥珠单抗的中位醫治時候為7.3個月。整体耐受性杰出。并肯定第1部門的初始剂量程度作為RP2D，用于剂量扩大部門。

2022年SABCS大會颁布了T-DXd单藥和T-DXd＋帕妥珠单抗一線醫治HER2阳性晚期乳腺癌的開端阐發成果線上看a片,[2]：

截至2022年7月1日，单藥组共纳入23例患者，结合组共22例患者，两组别离有73.9%和72.7%的患者继续接管醫治，中位随访時候别离為11.0個月和10.0個月，患者的生齿统计學和临床特性根基一致。在平安性方面，≥3级不良反响事務（AE）的產生率别离為30.4%和40.9%，紧张AE產生率别离為8.7%和13.6%。单藥组中1例患者產生藥物相干間质性肺病（ILD）/肺炎。两组各產生1例灭亡事務。在疾病减缓方面，单藥组中ORR為87.0%，结合组中ORR為81.8%。

圖2.T-DXd单藥和结合帕妥珠单抗醫治後靶病灶巨细的最好变革百分比

為评估帕妥珠单抗對T-DXd内化的影响，钻研中利用pH依靠性荧光标識表記标帜T-DXd举行活细胞成像。并經由過程免疫印迹法评價总HER2和磷酸化HER2（pHER2）程度和下流底物，以评估T-DXd、帕妥珠单抗或结合给藥對HER2旌旗燈号傳导的影响。成果表白，与零丁给藥比拟，结合帕妥珠单抗能使得T-DXd更快速有用地内化，更大水平地低落HER2卵白总量，并加强HER2表达细胞的内化。

圖3.结合帕妥珠单抗能使得T-DXd更快速有用地内化

总之，T-DXd单藥和结合帕妥珠单抗一線醫治HER2阳性晚期乳腺癌均表示出使人鼓動的抗肿瘤活性，而且不良反响特性与T-DXd既往钻研中陈述的一致。该钻研成果支撑将来在更大样本量临床钻研中進一步摸索T-DXd单藥或结合帕妥珠单抗一線醫治的潜力。

DB07钻研摸索了T-DXd单藥或结合方案一線醫治HER2阳性晚期乳腺癌的醫治获益，關于T-DXd在晚期一線醫治中的摸索還包含DB09钻研等，可否请您分享下DB09钻研的相干内容？

林颖傳授：DB07钻研功效使人欣喜，但從钻研阶段上看，其為Ⅰb/Ⅱ期临床實驗，而且此中T-DXd单藥组入组75例患者，T-DXd结合帕妥珠单抗组入组50例患者。而DB09钻研是一項纳入更大样本量的Ⅲ期临床實驗，旨在评估T-DXd单藥或结合帕妥珠单抗一線醫治HER2阳性轉移性乳腺癌的療效和平安性。该钻研共分為3個组：A组為T-DXd+抚慰剂；B组為T-DXd+帕妥珠单抗；C组為THP[3]。

钻研規划入组约1134例HER2阳性（IHC 3+或ISH+）晚期和/或轉移性乳腺癌，患者在轉移性阶段不曾接管過化療或抗HER2靶向醫治。基于既往醫治状况（新發或复發），HR状况（阳性或阴性），PIK3CA突变状况（檢测或未檢测）對患者举行分层。關頭钻研终点包含：BICR评估的無希望保存期（PFS）；钻研者评估的PFS；OS等。

圖4.DB09钻研設計

DB09钻研是T-DXd頭仇家比拟當前尺度一線醫治方案THP的Ⅲ期临床實驗，在此以前，T-DXd已凭仗在DB03钻研中史無前例的PFS获益奠基了其HER2阳性晚期乳腺癌二線尺度醫治的职位地方，并由此掀起了乳腺癌抗HER2醫治的新篇章。而DB09钻研中，T-DXd测驗考试在晚期一線与尺度雙靶醫治比拟，在乳腺學界，學者們也都很等待T-DXd可否樂成挑战THP的尺度一線醫治职位地方，届時，HER2阳性晚期乳腺癌醫治款式可能又将迎来的新的变化。

從钻研方案上看，不論是DB07钻研仍是DB09钻研中，都摸索了T-DXd单藥和T-DXd结合帕妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌中的醫治获益，連系相干数據，想请您谈谈若何對待T-DXd单藥或与帕妥珠单抗结合利用的结果？

林颖傳授：阐發DB07钻研成果可知，T-DXd单藥醫治的ORR為87.0%，比拟T-DXd+帕妥珠单抗的ORR為81.8%，在数值上更具上風。而且從平安性角度来看，T-DXd单藥醫治的不良反响產生率彷佛更低，這也必定水平上提醒，彷佛不结合帕妥珠单抗，T-DXd单藥醫治也能阐扬杰出的抗肿瘤效應。

T-DXd单藥的壮大抗肿瘤活性源于其怪异而立异的布局和機制属性[4-6]：

①T-DXd的载藥（DXd）属于拓扑异構酶Ⅰ按捺剂，是由喜树碱衍生而来的高活性细胞毒素，其抗肿瘤活性是傳统化療藥物的1000倍。DXd經由過程按捺DNA复制阐扬抗肿瘤感化，与乳腺癌范畴經常使用化療藥物感化機制分歧，可以或许有用防止交织耐藥。而且遊离DXd的体系半衰期较短（仅1.37個小時），有益于節制T-DXd開释载藥後的体系毒性。

②T-DXd選擇半胱氨酸作為毗連点，单個抗体载藥量（DAR）到达8，到达理論最高值，大幅提高抗肿瘤活性，特别對付HER2低表达肿瘤细胞，比拟DAR较低的ADC，其抗肿瘤活性上風加倍较着。别的，T-DXd具备较高的均一性，更有助于藥物資量節制。

③T-DXd采纳基于四肽的可裂解毗連子，在血液中高度不乱，因此DXd的脱落率极低，21天血浆中脱落率仅2%，有用包管体系平安性。而且T-DXd進入肿瘤细胞後，仅需溶酶体卵白酶辨認毗連子位点并切割開释载藥，比拟采纳不成裂解毗連子的ADC，载藥開释效力更高。别的，因為開释的载藥DXd与细胞膜具备杰出親和力，可浸透至四周细胞，阐扬强效觀看者效應。

④T-DXd的抗体部門為曲妥珠单抗，偶联DXd并未影响HER2结协力及抗体依靠性细胞介导的细胞毒感化（ADCC）。

总之，DB0一、DB0二、DB03钻研均充實驗證了T-DXd单藥醫治的出色气力，這些钻研也為T-DXd单藥结構HER2阳性晚期乳腺癌一線醫治供给了夯實的理論根本，T-DXd结合帕妥珠单抗可否進一萬用影片下載,步提高醫治获益，等待DB09钻研功效的早日公布给出谜底。

從今朝的钻研希望来看，T-DXd已樂成奠基HER2阳性晚期乳腺癌二線尺度醫治职位地方，而且将阵線前移踊跃结構晚期一線醫治范畴，連系相干钻研功效，您若何對待T-DXd的一線醫治價值？

林颖傳授：今朝THP還是國際上公認的晚期一線尺度醫治方案，可是一旦DB09钻研中T-DXd樂成挑战THP的一線醫治职位地方，HER2阳性晚期乳腺癌又将迎来新的醫治時势。

同時價得一提的是，國產原研酪氨酸激酶按捺剂（TKI）吡咯替尼也在HER2阳性晚期乳腺癌一線醫治范畴举行了摸索，其PHILA钻研頭仇家比力了吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛比拟抚慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛一線醫治HER2阳性晚期乳腺癌的療效与平安性，该钻研于2022年ESMO大會初次颁布阳性功效[7]，吡咯替尼组的中位PFS长达24.3個月，ORR到达82.8%個月，從療效数據上看，可以说取患了今朝晚期一線醫治的最好获益(CLEOPATRA钻研，18.7個月，80.2%[8]）。而且基于该钻研功效，2022年10月9日，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛一線醫治顺應症已申報上市，一旦其顺應症获批上市，该方案也将与THP在HER2阳性晚期乳腺癌一線醫治范畴分庭抗礼。

對付海内临床大夫而言，届時在THP、T-DXd、吡咯替尼同期“斗丽”之時，晚期一線醫治方案若何選擇将會成為备受存眷的话题。可是整体而言，基于壮大的抗肿瘤活性和丰硕的循證證據，咱們有来由信赖T-DXd将在HER2阳性晚期乳腺癌一線醫治范畴盘踞首要职位地方。

專家简介

林颖 傳授

醫學博士，主任醫師，博士生导師

中山大學從属第一病院乳腺外科行政主任

中國醫藥教诲协會乳腺疾病專委會常務委員

中國临床肿瘤协會乳腺癌專委會委員

中國醫師协會乳腺外科醫師委員會委員

中國醫師协會肿瘤分會乳腺專委會委員

廣东省康健辦理學會乳腺病專業委員會主任委員

美國Emory大學和美國MD Anderson癌症中間深造

承當多項國度、省市级科研項目，在« Cancer Res»、« Int J Cancer »、« Cancer Letters»、« Clin Chem Lab Med»、« Proteomics»、«中華醫學杂志»、«中華外科杂志»、«中華平凡外科杂志»等專業期刊颁發論文百余篇

参考文献：

[1]Dose-finding and-expansion studies of trastuzumab deruxtecan in combination with other anti-cancer agents in patients(pts)with advanced/metastatic HER2+(DESTINY-Breast07[DB-07])and HER2-low(DESTINY-Breast08[DB-08])breast cancer(BC).2022 ASCO.Abstract:3025|Poster:17.

[2]Hamilton E,Jhaveri K,Loi S,et al;Dose-Expansion Study of Trastuzumab Deruxtecan as Monotherapy or Combined With Pertuzumab in Patients With Metastatic Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive(HER2+)Breast Cancer in DESTINY-Breast07(DB-07).2022 SABCS.PD18-11.

[3]Tolaney SM,Sousa RB,Jiang Z,et al.Phase III study of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)with or wi舌苔清理液,thout pertuzumab vs a taxane,trastuzumab and pertuzumab in first-line(1L),human epidermal growth factor receptor 2–positive(HER2+)metastatic breast cancer(mBC)ESTINY-Breast09.2021 ESMO.328TiP.

[4]Ogitani Y,Aida T,Hagihara K,et al.DS-8201a,A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor,Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1.Clin Cancer Res.2016 Oct 15;22(20):5097-5108.

[5]Nakada T,Masuda T,Naito H,et al.Novel antibody drug conjugates containing exatecan derivative-based cytotoxic payloads.Bioorg Med Chem Lett.2016 Mar 15;26(6):1542-1545.

[6]Nakada T,Sugihara K,Jikoh T,et al.The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate,[fam-]Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201a),for HER2 Cancer Therapy.Chem Pharm Bull(Tokyo).2019;67(3):173-185.

[7]Xu BH,Yan M,Ma F,et al.Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer(PHILA):a randomized phase 3 trial.2022 ESMO.LBA19.

[8]Swain SM,Miles D,Kim SB,et al.CLEOPATRA study group.Pertuzumab,trastuzumab,and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer(CLEOPATRA):end-of-study results from a double-blind,randomised,placebo-controlled,phase 3 study.Lancet Oncol.2020 Apr;21(4):519-530.