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標題: 科學家打開 T 细胞進入肿瘤的“大門”,将血管重塑用于癌症免疫... [打印本頁]

作者: admin    時間: 2023-4-4 16:01
標題: 科學家打開 T 细胞進入肿瘤的“大門”,将血管重塑用于癌症免疫...
利用新型免疫學法子来醫治肿瘤,是 21 世纪以来的一項重大科學冲破。免疫醫治法令紋面膜,中最前沿的技能之一是嵌合抗原受體(CAR,Chimeric Antigen Receptor)T 细胞療法,即采纳基因工程技能讓免疫 T 细胞表达 CAR,從而讓 T 细胞精准地辨認并杀伤肿瘤细胞。

今朝,在醫治血液體系的肿瘤中,CAR-T 免疫療法已取患了使人瞩目标成就,出格是在急性 B 淋巴细胞白血病、淋巴癌、和高發性骨髓瘤的临床實践中。

可是,對付實體肿瘤的醫治,CAR-T 免疫療法仍然未能显現很好的结果。此中一個首要缘由在于,因為肿瘤内的血管即 T 细胞通道已产生病變,這给 T 细胞進入肿瘤带来了阻碍,以致于唯一少少量 CAR-T 细胞可以或许進入實體肿瘤。

虽然經由過程現有生物醫學技能的革新,已能讓 T 细胞具有壮大的抗肿瘤功效。可是,若是不克不及把它们運送到肿瘤内部,一切都是空口说。

打個例如,免疫醫治比如一場足球角逐,被革新好的 T 细胞至關于 " 傳球 "。今朝最急需的临門一脚即是打開肿瘤 " 大門 ",讓 T 细胞進入肿瘤纵情地 " 阐扬 " 即杀伤并断根肿瘤。

一旦肿瘤细胞产生病變,就會 " 城門失火、殃及池鱼 ",肿瘤里的血管也會受到粉碎,進而會讓血管产生一系列的病變,讓其落空原本的運送免疫细胞功效,并會讓血管排泄出不少具备免疫按捺功效的份子。而對付宿主免疫来讲,這是一個很是糟的微情况。

肿瘤细胞和血管细胞之間的相互促成,會在病理學上构成正向的反馈機制,這會故障 T 细胞進入肿瘤。终极,在肿瘤逃走機體免疫力的 " 羁系 " 以後,就會對免疫醫治發生耐受。是以,若何革新肿瘤血管——是摆在醫學钻研者眼前的一個亟需霸占的重浩劫题。

20 世纪 70 年月,哈佛大學傳授犹大 · 法克曼(Judah Folkman)最先提出靶向血管醫治肿瘤理論,他曾试圖通曩昔除血管来對肿瘤举行饥饿療法。這在那時是一個革命性理論,但是遗憾的是彼時的临床醫治结果其實不抱负,由于落空血管支撑的肿瘤會變得加倍缺氧,這會增长肿瘤细胞的侵犯性,乃至讓其發展得加倍凶悍。

基于此,學界起頭轉换思绪:與其断根掉血管,不如讓异样的肿瘤血管變得正常化,即血管送达功效更多地阐扬感化,如许一来就會有更多的 T 细胞進入肿瘤。

曩昔二十年間,在革新和研發正常化的肿瘤血管療法上,科學家们举行了异样艰苦的摸索。此中的前驱人物之一即是哈佛大學的拉克什 · 贾恩(Rakesh ku casino đăng nhập,Jain)傳授。他所提出的理論是:既然肿瘤會排泄過量的血管促成因子好比血管内皮發展因子,從而致使血管产生异样病變,是以按捺這些因子就有可能讓肿瘤血管變得正常。

毫無疑难這是一個极其立异的設法,21 世纪初當它刚被提出時,還曾一度引發颤動。那時,Science、Nature Medicine 等期刊纷繁颁發评論暗示支撑。接下来的十几年里,基于上述理論的引导全世界多家實行室均有测验考试临床實验,重要利用的是按捺血管内皮發展因子的贝伐珠单抗(Bevacizumab)。

不幸的是,临床钻研成果表白@對%9512s%付大大%vp3h7%都@恶性肿瘤,贝伐珠单抗其實不能發生有用感化。大都环境下,人三重借款,们只能察看到短暂且微弱的血管扭轉成果,并且该理論其實不能显著促成 T 细胞進入肿瘤。這項失败的临床成果,讓學界、業界和肿瘤患者都倍感绝望,全部肿瘤血管钻研范畴也是以堕入窘境。

在科研 " 荒地 " 乘風破浪,他将血管重塑用于癌症免疫醫治

十年前摆布,華人學者樊懿應聘得到宾夕法尼亚大學的教职,并组建一支肿瘤钻研團隊,方针之一即是测验考试開辟重塑血管的新型醫治方案。

宾夕法尼亚大學一向被認為是基因醫治和癌症免疫醫治钻研的 " 圣地 ",這里有被誉為 "CAR-T 免疫醫治之父 " 卡尔 · 玖恩(Carl June)傳授在内的浩繁钻研前驱。

而和其他免疫醫治團隊分歧的是,樊懿實行室并未聚焦在傳统的 T 细胞基因革新的钻研,而是偏重摸索肿瘤内部的微情况。也就是说,该團隊是一個從事免疫醫治但却不钻研免疫 T 细胞的课题组。

多年来,樊懿和同事致力于肿瘤、血管、免疫和干细胞之間的交织防疫茶,學科的钻研,此中一個钻研标的目的即是革新肿瘤血管。

在正式起頭以前,他和團隊一向在思虑靶向血管發展因子抗肿瘤失败的暗地里缘由:是不是由于此前疏忽了一些更首要的通路?

一番思虑以後樊懿课题组决议另辟門路,不去存眷那些外在的發展因子,轉向钻研内涵的血管细胞基因重塑。因為此前范畴内临床實验的失败,那時在肿瘤血管生物學范畴里,不管是科研經费、仍是职員数目都呈現了大面积下滑。

再加之樊懿實行室那時提出的新理論是個冷門标的目的,讓這支方才建立的课题组颇感不顺,出格是在基金申請和論文颁發上。那時。乃至有同事善意地建议他们换一個热點的钻研标的目的。

可是,樊懿给團隊定下的座右铭是 " 抛却老是言之過早 "。對他和團隊来讲,科魚缸過濾器,研比如是大海泛舟,趁波逐浪當然省時省力,可是逆水行舟却更具挑战之乐。

几年以後,就在启動經费行将告罄的時辰,课题组的一系列論文起頭获得承認并陆续见刊,這些論文别离颁發在 Journal of Clinical Investigation(JCI)、Nature Co妹妹unications、和 Science Translational Medicine。

其所提出的新理論也逐步被學界同業承認,2016 年和 2018 年美國抗癌协會和北美血管生物學组织,别离给樊懿颁布了 Judah Folkman 奖和 Springer 奖,這也鼓励着他和團隊继续摸索于 " 科研無人區 "。

随後,他们举行了更斗膽、更周全的钻研:挑選人类基因组里的所有激酶,借此發明了一個新的醫治靶點 PAK4,相干論文于 2021 年颁發在 Nature Cancer。

该項钻研表白,按捺 PAK4 可以重组血管内皮细胞的基因表达,從而改良血管功效并促成 T 细胞進入肿瘤,在和 CAR-T 免疫療法联历時可以带来显著的醫治结果。對付将血管重塑用于癌症免疫醫治来讲,這是一次創始性的乐成测验考试。

肿瘤里的 " 花匠 "

近来几年,该團隊也摸索了其他可能介入肿瘤血管病變的路子和靶點。近来,樊懿實行室颁發在 Cell Metabolism 上的論文,便重要先容了關于血管代谢的钻研功效。

這篇論文的标题是《PHGDH 介导的内皮代谢驱動胶质母细胞瘤對嵌合抗原受體 T 细胞免疫醫治的抵當》(PHGDH-mediated endothelial metabolism drives glioblastoma resistance to chimeric antigen receptor Tcell i妹妹unotherapy),张铎是第一作者,樊懿担當通信作者。

這是一項弘大的钻研,論文作者多达几十位。它基于该课题组更早以前的一個科學假如:即代谢混乱多是血管病變的一個决议性身分,而且有望成為一個新的醫治靶點。

但在以前,對付血管细胞在肿瘤里的代谢方法學界知之甚少。范畴内几近是一片空缺,并無成熟的钻研系统可以鉴戒。

樊懿说:" 我的博士生张铎既有才干又有朝上進步心,入组時他就暗示愿意接管這個挑战。厥後咱们几近從零起頭,一一降服在单细胞基因表达阐發、轉基因動物模子、和三维血管成像等在技能和資本上的坚苦,耗時五年之久终究完本錢次項目。"

特别值得一提的是,在做代谢产品钻研的時辰,因為质谱活络度和通量等問题,致使他们没法有用追踪葡萄糖来历的碳轉移,一度曾讓份子機理钻研面對間断。幸亏他们获得了斯坦福大學叶江滨傳授的帮忙,终极精准捕获到 PHGDH 调控下的细胞代谢變革。

总而言之,在這篇颁發在 Cell Metabolism 的論文里,樊懿團隊初次體系性地钻研了肿瘤内皮细胞的各类代谢路子的變革,并發明 PHGDH 介导的丝氨酸代谢是此中扭轉最大的通路。

經由過程基因敲除和藥理學的法子,他们發明低落 PHGDH 的表达或活性,可以發生重塑血管的感化。比如花匠剪掉欠好的枝条,树木就可以發展得更好同样——在低落 PHGDH 的表达或活性以後,肿瘤里的血管也會加倍顺畅,從而能讓大量免疫 T 细胞進入肿瘤。

而且,因為 PHGDH 介导的代谢反响,血管内皮细胞會發生不少免疫按捺的代谢产品。這象征着按捺 PHGDH 也能削减血管内皮细胞在血管阁下的聚积,從而讓穿過血管的 T 细胞具有更高的活性。

遭到上述實行成果的開导,课题组将靶向 PHGDH 和 CAR-T 免疫療法举行结合醫治,成果在两種動物肿瘤模子里都显示出不错的醫治结果。

他们發明,结合醫治可以显著按捺所有的肿瘤發展,而且可以或许完全治愈约莫 20% 摆布的携带肿瘤的動物。這也是學界初次将代谢法子用于重塑血管和肿瘤免疫醫治,是以他们但愿将来在人體临床實行里也能看到显著的醫治结果。

另据悉,經由過程本次钻研该團隊發明了一個新的血管代谢靶點,并發明其對肿瘤免疫具有直接的调控感化。@對%9512s%付大大%vp3h7%都@實體肿瘤来讲,今朝的 CAR-T 免疫療法均未起到较好的療效。以此,他们但愿經由過程 CAR T 免疫療法联用本次研發的代谢醫治法,给恶性肿瘤的临床醫治带来有用计谋。

斟酌到该功效的潜伏临床價值,针對相干小份子按捺剂、和實行室開辟的大份子纳米核酸颗粒藥物,课题组已申請了國际專利。樊懿很是但愿這項功效可以敏捷轉化,為恶性實體肿瘤患者带来新的藥物。

参考資料:

1.Zhang, D., Li, A. M., Hu, G., Huang, M., Yang, F., Zhang, L., ... & Fan, Y. ( 2023 ) . PHGDH-mediated endothelial metabolism drives glioblastoma resistance to chimeric antigen receptor T cell i妹妹unotherapy. Cell Metabolism, 35 ( 3 ) , 517-534.




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